北师大薛贵教授Science杂志提出“记忆的神经激活模式再现假说”10周年，后续成果汇编

2018年4月, 北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室薛贵教授在国际权威认知神经科学杂志《Trends in Cognitive Sciences》在线发表了题为The Neural Representations Underlying Human Episodic Memory的single-author综述文章。对实验室多年的研究进行了系统性总结。

薛贵教授在2010年的Science文章中提出了记忆的神经激活模式再现假说, 发现更好的记忆效果伴随着学习时更高的神经表征相似性。此后, 薛贵实验室针对这一假说开展了多项进一步实验研究，为这一假说提供了强有力的证据。

图1：记忆表征的理论框架

(1)通过高时间分辨率的EEG技术, Lu(2015)的研究进一步证明了在记忆的编码过程中会发生对之前记忆的神经激活模式再现(学习阶段提取)；

(2)正常老化伴随着大脑神经表征精度的下降，在行为上表现为情景记忆的衰退 (Zheng et al., 2017)，这种神经表征也受到大脑前额叶的调控（Xue et al., 2013; Lu et al., 2015; Zheng et al., 2017）。

(3)在提取阶段，大脑多个区域都会产生编码时神经激活模式再现的现象(学习-测试神经编码相似性)。重要的是, 不同于感知觉区域较为精确的再现, 提取过程中记忆表征模式在高级皮层中是以一种抽象了的形式得以再现, 神经表征从记忆的编码到提取阶段发生了转化（Xiao et al., 2017)。 

(4)采用大脑全局模式相似性的分析方法，考察了学习材料的记忆表征与情景记忆空间的其它材料的表征的相互作用对记忆强度的影响。这种全局相似性可以解释记忆的生命词优势（Xiao et al., 2016），同时也能解决错误记忆的产生（Ye et al., 2016）。

(5)通过tDCS刺激前额叶，可以提高神经激活模式再现，并且增强记忆（Lu et al., 2015）。 

这些结果表明神经激活模式再现可以很多记忆现象提供机制性的解释。     

此后，薛贵教授继续对记忆的机制进行深入研究，陆续在PNAS、JNS和eLife等杂志发布研究成果。    

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2020年12月7日薛贵教授课题组在PNAS在线发表了题为Stable maintenance of multiple representational formats in human visual short-term memory的研究论文。研究发现视觉短时记忆中保持了高级视觉和语义两种表征形式。这些表征通过和海马低频相位耦合以维持稳定的工作记忆。

视觉短时记忆是个体对外部世界建立连续稳定感知，并进行高级认知的基础。早期猴子电生理研究认为短时记忆的信息存储是通过前额叶的持续放电来实现，但这一机制假说存在很多局限。另外，以前工作记忆通常采用简单视觉刺激，但是对于自然物体的工作记忆的表征内容及其动态变化属性仍不清楚。本研究采用了经典的延迟匹配任务，利用癫痫病人颅内脑电记录技术，并结合深度神经网络模型和语义模型等分析方法，深入探究了视觉短时记忆表征形式，以及这些表征在时间上的动态变化。

图1 实验范式，电极位置和表征相似性分析示意图

研究发现，视觉短时记忆保持的内容存在两种不同的表征形式，且这两种表征源于不同编码阶段。其中，第一种表征形式，源于较早期的编码阶段（刺激呈现后250-770ms），主要反映高级视觉表征；第二种表征形式源于较晚期的编码阶段（刺激呈现后的1000-1980ms），主要反映抽象的语义信息。在短时记忆保持阶段，这两种表征形式整体上表现稳定，没有发生强度的衰退和内容的转换。然而，在更精细的时间尺度上，这两种表征的强度存在非周期性的波动，而且表征强度的变化和海马低频相位之间存在耦合。

这一结果挑战了传统短时记忆的理论模型，对人脑复杂工作记忆的机制具有重要启发。同时，该研究也表明利用癫痫病人颅内脑电记录为研究手段，在揭示人脑学习和记忆等高级认知功能中存在独特重要的价值。

 图2 研究结果总结示意图

 
该项目是薛贵教授团队与引智专家德国波鸿鲁尔大学Nikolai Axmacher教授团队，以及首都医科大学宣武医院遇涛教授，倪端宇教授和任连坤教授的紧密合作下完成。论文第一作者刘婧是国家重点实验室在读博士生，德国波鸿鲁尔大学Hui Zhang博士为共同第一作者，薛贵教授为本文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目（31730038），中国-以色列国际合作研究基金（31861143040）等项目的资助。

 文章链接：Liu, J., Zhang, H., Yu, T., Ni, D., Ren, L., Yang, Q., Lu, B., Wang, D., Heinen, R., Axmacher, N., & Xue, G. (2020). Stable maintenance of multiple representational formats in human visual short-term memory.Proceedings of the National Academy of Sciences. https://doi.org/10.1073/pnas.2006752117

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2020年5月18日薛贵教授课题组在eLife在线发表了题为Retrieval practice facilitates memory updating by enhancing anddifferentiating medial prefrontal cortex representations的研究论文，发现测试练习可以促进记忆更新，其中的一个重要机制就是加强并分化了内侧前额叶皮层（MPFC）的表征。

我们生活在一个高度动态的环境之中，将旧的记忆更新为新的、更适应当下环境的信息对于我们的生存与发展具有十分重要的意义。虽然大量的心理学研究都发现测试练习（retrieval practice）可以有效促进长时记忆的保持与更新，但是这一方法改善记忆的神经机制目前尚不清楚。目前流行的理论包括（1）测试比重复学习难度更大，可以调用更多的大脑资源；（2）测试可以抑制旧记忆，降低冲突。

通过一个三天的记忆更新实验范式，本研究要求被试通过测试（retrieval practice）或者重复学习（Restudy）两种方法将已经充分学习的联系记忆A-B更新为新的记忆A-C。通过三个行为实验，本研究发现测试相比于重复学习可以更好增强新记忆A-C，减少旧记忆A-B的干扰，但同时并没有直接抑制旧的记忆。

图1：实验设计与行为结果

通过结合功能性核磁共振成像与多体素模式分析技术，本研究进一步发现，测试练习导致MPFC产生了更强的A-C记忆表征，但同时还保留相当强度的旧记忆（A-B）的表征。与之相反，测试降低了感知觉皮层（例如腹侧视觉区域，VTC）对于旧记忆的表征，对新记忆的表征也有下降的趋势。另外，在学习过程中，测试练习条件下MPFC的新记忆的表征强度可以预测随时的学习效果，而重复学习条件VTC的新记忆表征强度可以预测随后学习效果。第三，在测试练习过程中，旧记忆也被更强的激活，旧记忆的激活与后续记忆改变直接相关。这一结果说明了测试练习可以同时激活新旧记忆，并在MPFC区域形成分化的新旧记忆表征，从而减小记忆干扰，促进记忆更新。另外，测试练习也降低了对于感知觉皮层表征的依赖，从而达到更持久记忆的效果。

这一发现揭示了测试练习促进记忆的新机制，为有效学习的神经激活模式再现假说（Xue，2018）提供了进一步的证据支持，并且表明激活模式再现不仅可以促进记忆的巩固，还有助于整合和区分不同记忆。

图2：最终记忆测试中新记忆（target）与旧记忆（competitor）的神经表征再现

论文链接：

Ye,Z., Shi, L., Li, A., Chen, C., & Xue, G. (2020). Retrieval practicefacilitates memory updating by enhancing and differentiating medial prefrontalcortex representations. Elife, 9, e57023.

https://elifesciences.org/articles/57023    

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2019年4月29日，薛贵教授课题组在Journal of Neuroscience 在线发表了题为 Spaced Learning Enhances Episodic Memory by Increasing Neural Pattern Similarity Across Repetitions 的研究论文，揭示了分散学习效应的重要神经机制，发现分散学习通过提高神经激活模式的再现来促进长时记忆表现。该研究为有效学习的神经激活模式再现假说（Xue et al., 2010; 2018）提供了进一步有力支持。

 
分散学习效应是学习领域中最为经典和稳定的效应之一。早在100多年前，艾宾浩斯就发现，与立即重复学习相比，间隔一定时间之后再进行重复更有利于信息的长久保存。在心理学长期的研究中，虽然有诸多理论和计算模型试图解释该效应，但始终缺乏针对性的神经数据对不同的模型进行检验。薛贵实验室早期的工作发现，分散学习可以促进记忆，同时也能够降低重复学习时神经重复抑制效应，说明分散学习可以增加学习过程的大脑工作强度，从而提升记忆（Xue et al., 2011; Zhao et al., 2015）。但这种增强的大脑活动如何调节编码的表征和激活模式再现，其机制尚不清楚。

图1：实验设计和行为结果

通过使用高时间分辨率的头皮脑电技术和时空表征相似性方法，本研究首先验证了之前的研究发现，即记忆编码过程中对先前学习的神经激活模式再现是有效重复学习的关键（Lu et al., 2015）。更重要的是，与集中重复相比，分散学习下这一与记忆有关的激活模式再现程度更优，即分散学习下晚期时间窗的时空模式相似性高于集中重复。那么，为什么分散学习下反而会有更优的模式再现？与我们之前的研究结果一致，分散的重复可以有效减弱行为和N400成分的重复启动效应，从而导致更强的提取活动（更强的LPC）。这一结果提示，随着重复学习间间隔的增加，工作记忆空间中前次经验表征消退更多。由此，分散学习下对前次经验提取努力程度更大，再现程度也更深。这一结果为了解人脑有效学习的机制，以及分散学习如何促进记忆提供了新的视角。

图2：分散学习通过提升有效神经激活模式再现来促进长时记忆

论文链接：
Kanyin Feng, Xiao Zhao, Jing Liu, Ying Cai, Zhifang Ye, Chuansheng Chen, Gui Xue (2019) Spaced learning enhances episodic memory by increasing neural pattern similarity across repetitions Journal of Neuroscience, DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2741-18.2019
http://www.jneurosci.org/content/early/2019/04/29/JNEUROSCI.2741-18.2019

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2019年2月14日，美国科学院院刊PNAS在线发表了北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室副教授朱皕、薛贵教授、引智计划专家/美国加州大学尔湾分校陈传升教授和Elizabeth F. Loftus教授等人合作研究的最新成果，从学习与测验阶段记忆表征的多重交互角度，揭示了人类错误记忆的神经机制。

虽然人们都希望自己的记忆准确而持久，但错误记忆时常发生。例如，当学习一系列语义相似的词后（如图1A，“做梦”、 “叫醒”、“床铺”、“呼噜”等），人们在记忆测验中不仅会把已学词（如，“做梦”）判断为学过（即“真实记忆”），而且还常把没学过但语义相似的诱饵词（如，“睡觉”）也判断为学过（即“错误记忆”），但极少会把没学且语义无关的词（如，“钢笔”）判断为学过。更有趣的是，常言道：“眼见为实，耳听为虚”。如果学习时采用听觉呈现，而测验时采用视觉呈现，那么在这种情况下人们会产生更多错误记忆（如图1B）。此外，在法庭问询中，这种感觉通道的变化也更容易为目击证人植入虚假记忆。

记忆不仅是对学习材料本身的编码提取，还涉及学习测验中多种记忆表征的复杂交互作用，即学习的“多表征交互理论”（Xue, 2018, TICS）。我们先前对人类错误记忆的基因-脑-行为研究发现：错误记忆与视听能力、感知觉皮层脑结构及神经递质基因有关（Zhu et al., 2010, Memory; Zhu et al., 2013; NLM; Zhu et al., 2016, BSF）。但是还不清楚为什么学习测验的感觉通道差异会引发更多错误记忆，也不了解学习测验的神经全局模式在其中起什么作用。

图1. 错误记忆实验流程与行为结果及神经机制示意图。A：实验流程。学习一系列语义相似词后，在记忆测验中对三类词（已学词、诱饵词、无关词）进行是否学过的判断。包括听学视测（AV）、视学视测（VV）、听学听测（AA）、和视学听测（VA）四组。B：行为结果。与另外三种条件（VV、AA、VA）相比，听学视测（AV）时真实记忆最低，且错误记忆最高（已控制对无关词的选择率）。C：神经机制。与视学视测（VV）相比，听学视测（AV）产生更多错误记忆的原因在于：（1）视觉皮层的真实记忆信号更弱，（2）额叶的监控机制更弱，（3）编码时更加依赖颞极的语义编码。

在以往研究的基础上，本研究采用功能磁共振脑成像技术和基于模型的多体素模式分析方法，计算了学习编码和测验提取阶段神经全局模式相似性（encoding–retrieval neural global pattern similarity），以及学习编码阶段神经全局语义相似性（encoding neural global semantic similarity）等指标。首次发现, 听觉学习视觉测验（AV）比视觉学习视觉测验（VV）引发更多错误记忆的原因在于：（1）视觉皮层的真实记忆信号更弱，（2）额叶的监控机制更弱，（3）编码时更加依赖颞极的语义编码（如图1C）。该研究系统阐明了错误记忆产生的神经机制，同时进一步支持并扩展了学习记忆的“多表征交互理论”，对了解人类记忆的重构本质具有重要科学意义，对学习与教育实践、目击证人法律法规制定具有重要应用价值。


原文链接：

www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1817925116

Zhu, Bi（朱皕）, Chen, Chuansheng（陈传升）, Shao, Xuhao（邵旭浩）, Liu, Wenzhi（刘文志）, Ye, Zhifang（叶智方）, Zhuang, Liping（庄理平）, Zheng, Li（郑丽）, Loftus, Elizabeth F.（伊丽莎白·洛夫特斯）, and Xue, Gui（薛贵）. (2019). Multiple interactive memory representations underlie the induction of false memory. Proceedings of the National Academy of Sciences, 201817925. doi: 10.1073/pnas.1817925116.

 
其他参考文献:
Xue, G. (2018). The Neural Representations Underlying Human Episodic Memory. Trends in Cognitive Sciences. 

http://www.cell.com/trends/cognitive-sciences/fulltext/S1364-6613(18)30065-2

Xue, G., Dong, Q., Chen, C., Lu, Z., Mumford, J. A., & Poldrack, R. A. (2010). Greater neural pattern similarity across repetitions is associated with better memory. Science, 330(6000), 97-101.

http://science.sciencemag.org/content/330/6000/97

Xue, G., Dong, Q., Chen, C., Lu, Z. L., Mumford, J. A., & Poldrack, R. A. (2012). Complementary role of frontoparietal activity and cortical pattern similarity in successful episodic memory encoding. Cerebral Cortex, 23(7), 1562-1571.

https://academic.oup.com/cercor/article/23/7/1562/288719

Lu, Y., Wang, C., Chen, C., & Xue, G. (2015). Spatiotemporal neural pattern similarity supports episodic memory. Current Biology, 25(6), 780-785.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982215000871

Ye, Z., Zhu, B., Zhuang, L., Lu, Z., Chen, C., & Xue, G. (2016). Neural global pattern similarity underlies true and false memories. Journal of Neuroscience, 36(25), 6792-6802.
http://www.jneurosci.org/content/36/25/6792.short

Xiao, X., Dong, Q., Chen, C., & Xue, G. (2016). Neural pattern similarity underlies the mnemonic advantages for living words. Cortex, 79, 99-111.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010945216300545

Xiao, X., Dong, Q., Gao, J., Men, W., Poldrack, R. A., & Xue, G. (2017). Transformed neural pattern reinstatement during episodic memory retrieval. Journal of Neuroscience, 37(11), 2986-2998. 

http://www.jneurosci.org/content/37/11/2986

Zheng, L., Gao, Z., Xiao, X., Ye, Z., Chen, C., & Xue, G. (2017). Reduced fidelity of neural representation underlies episodic memory decline in normal aging. Cerebral Cortex, 1-14. 

https://academic.oup.com/cercor/advance-article/doi/10.1093/cercor/bhx130/3862190

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