浙江大学脑科学与脑医学学院成立一周年！科研成果汇编

浙江大学脑科学与脑医学学院（系）于成立2019年12月，坐落于优美的浙江大学紫金港校区。学院是教育部脑与脑机融合前沿科学中心、国家健康与疾病人脑组织资源库、卫生部医学神经生物学重点实验室、浙江省神经生物学重点实验室等重要平台的实体支撑单位。

成立一周年，我们来一起回顾浙江大学脑科学与脑医学学院今年发表的部分论文。更多详细内容，请见浙江大学脑科学与脑医学学院的官网。

01

内吞体/溶酶体内的酸性蛋白酶对蛋白降解、维持细胞功能具有重要意义。在溶酶体病理性严重损伤或破裂时，大量溶酶体酸性蛋白酶被释放至胞浆，可导致细胞自溶和凋亡。因此，内吞体/溶酶体囊泡被称为细胞体内的“自杀炸弹”。然而，近年研究表明，溶酶体蛋白酶同样存在于胞浆等非囊泡环境中。但大多酸性蛋白酶在脱离酸性环境后很快失去蛋白水解能力，并不足以导致细胞死亡。溶酶体蛋白酶在非囊泡环境中行使的功能尚不清楚。

2020年12月9日在线发表于《科学进展》 (Science Advances)杂志的文章中，浙江大学医学院脑科学与脑医学院段树民院士团队研究发现，大脑损伤时，病灶释放的ATP信号激活小胶质细胞P2Y12受体及其下游PI3K/Akt信号通路，诱发内吞体/溶酶体囊泡膜通透性升高。同时，原本定位于内吞体/溶酶体的酸性蛋白水解酶cathepsin D出现于迁移细胞的伪足前沿，而该部位并没有内吞体/溶酶体囊泡的其它成分，提示cathepsin D在小胶质细胞迁移过程中可能脱离内吞体/溶酶体囊泡。

通过进一步检测，研究人员发现，这些伪足定位的cathepsin D尚未成熟，主要来自晚期内吞体，最终被转运至胞浆。敲除cathepsin D或抑制其向胞浆转运，将严重干扰小胶质细胞伪足的持续铺展，导致小胶质细胞在响应损伤信号后的迁移发生阻滞。为揭示cathepsin D如何调节小胶质细胞伪足运动，研究人员通过免疫共沉淀结合质谱分析，寻找cathepsin D在胞浆中的结合蛋白。经鉴定发现，cathepsin D结合并调节丝切蛋白cofilin，促使cofilin活化并剪切微丝骨架，为微丝骨架快速重组过程及时提供充足的骨架“原材料”单体肌动蛋白（G-actin）。

该研究首次发现内吞体-溶酶体囊泡具有调节微丝细胞骨架动态组装的功能。其中，晚期内吞体在小胶质细胞迁移过程中，发挥微丝骨架“拆迁加速器”的作用，通过向胞浆释放未成熟cathepsin D调控cofilin介导的微丝骨架重组，维持小胶质细胞定向迁移。

浙江大学医学院脑科学与脑医学学院段树民院士为本文主要通讯作者，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院王晓东研究员、上海科技大学何淑君研究员和段树民院士团队讲师刘怿君为本文共同通讯作者，刘怿君为第一作者。该研究得到上海科技大学罗振革教授、清华大学俞立教授、复旦大学蔡亮教授的支持和帮助，受到科技部重点研发计划、国家基金委等项目资助。

02

段树民院士团队在Nature Communications发文揭示神经病理性疼痛发生的关键脑区

2020年11月25日，Nature Communications期刊（DOI：10.1038/s41467-020-19767-w）在线发表浙江大学的题目为“Parabrachial nucleus circuit governs neuropathic pain-like behavior”的文章。浙江大学脑科学和脑医学学院讲师孙丽为论文第一作者，研究生刘瑞为共同第一作者。孙丽和段树民为共同通讯作者。

课题组研究人员利用神经病理性疼痛模型（CPN）小鼠，结合在体神经元钙信号检测、电生理、光遗传学及行为学检测等，发现在给与神经病理性痛小鼠触觉和热刺激时，LPBN谷氨酸（兴奋性）能神经元活动比对照小鼠显著增强，但GABA（抑制性）能神经元活动无显著变化。用光遗传学选择性激活LPBN谷氨酸神经元则在正常小鼠也产生神经病理性痛的行为反应，而光遗传学抑制LPBN谷氨酸能神经元则对急性的生理性疼痛和慢性的神经病理性疼痛都能阻断。有意思的是，光遗传学激活GABA能神经元（只占整体LPBN神经元的10%）选择性抑制神经病理性痛，但不影响生理性疼痛。而抑制了LPBN的GABA能神经元则在正常小鼠也产生神经病理性疼痛样反应。

图1 图文摘要：LPBN环路调控生理性和病理性疼痛机制模式图

为进一步研究LPBN神经元是仅作为神经痛的传递中间站还是主动参与了神经病理性痛的产生，研究人员采用药理遗传学方法，发现连续特异性激活LPBN谷氨酸能神经元（1周），就可以在正常小鼠产生长期的慢性疼痛行为，完全模拟了神经损伤引起的神经病理性痛。另一方面，在神经损伤的第一天开始连续特异性激活LPBN的GABA能神经元（1周）, 则神经病理性疼痛就不会再发生（图1）。这些结果表明，LBPN谷氨酸神经元的活动不仅对神经痛和生理性痛的传递都至关重要，也是产生神经痛的充分和必要的条件。而只占LPBN神经元10%的GABA能神经元则对神经痛的发生和传递起到关键的门控作用。该研究不仅为深入理解神经痛发病机制具有重要意义，也为神经痛的临床干预提供重要的新靶点。

03

康利军/段树民合作团队在《Neuron》发表论文，揭示神经胶质细胞感受环境刺激和调节嗅觉适应性的新机制

2020年9月23日，浙江大学脑科学与脑医学学院康利军教授团队和段树民院士团队合作，在Neuron期刊发表了题为“Sensory glia detect repulsive odorants and drive olfactory adaptation”的研究论文。该研究首次发现外周神经胶质细胞可以直接感受环境气味刺激，并通过GABA神经递质，实时抑制嗅觉神经元的活性，从而引起嗅觉适应性。

课题研究人员首先在模式生物秀丽隐杆线虫（C. elegans）的化感器鞘状胶质细胞（amphid sheath glia; AMsh glia）中特异性表达钙敏感的荧光蛋白GCaMP5，发现无论在体还是离体分离培养的AMsh 胶质细胞都能够被机械刺激和厌恶性气味分子所激活。通过一系列分子遗传学筛选，研究人员发现两种GPCR蛋白SRH-79和STR-61，分别表达于AMsh 胶质细胞和ASH感觉神经元，作为受体蛋白感受气味分子IAA（isoamyl alcohol；异戊醇），并通过TRP通道和IP3R引起细胞内的钙升高响应。接下来，通过在AMsh 胶质细胞中表达光敏感通道蛋白（CoChR），采用光遗传学方法特异性操控AMsh胶质细胞活性，研究人员发现AMsh胶质细胞被激活以后，能够通过释放抑制性神经递质GABA，作用于ASH感觉神经元上的离子型GABA受体LGC-38，抑制ASH神经元对气味分子的响应，进而调节气场环境（IAA）中动物的嗅觉行为学模式。有意思的是，如果基因敲除AMsh胶质细胞上的IAA受体SRH-79，AMsh胶质细胞就失去了对IAA气味适应性的调控能力，但是仍然保持对1-octanol（辛醇）气味适应性的实时调节作用，充分说明了AMsh胶质细胞能够直接感受气味刺激，并实时调控嗅觉行为响应。 

本研究揭示了神经胶质细胞在感觉生成调控中的主动、实时的作用，并从分子和环路水平揭示了嗅觉适应性的产生机制，为充分阐明神经胶质细胞的生理功能和感觉适应性的生成机制奠定了科学基础，并提示神经胶质细胞及其相关分子在神经精神疾病发生与相关药物开发中潜在的意义。

浙江大学脑科学与脑医学学院康利军教授和段树民院士是本文的共同通讯作者，博士研究生段夺、张虎、岳晓敏和范月丹是论文共同第一作者。该研究得到了浙江大学徐素宏教授、王志萍教授、中国科技大学温泉教授、澳大利亚莫纳什大学刘杰教授等团队的支持。

04

虞燕琴教授和段树民院士团队在《eLife》发表论文，揭示星形胶质细胞调控恐惧记忆的新机制

2020年9月1日，浙江大学脑科学与脑医学学院虞燕琴教授和段树民院士团队在eLife期刊发表了（9月21日，full online edition）题为“Activation of Astrocytes in Hippocampus Decreases Fear Memory through Adenosine A1 Receptors”的研究论文（DOI: 10.7554/eLife.57155）。该团队在既往对星形胶质细胞的系列研究基础上（如星形胶质细胞释放的ATP不仅对神经元活动产生异突触抑制，而且ATP和其降解产物腺苷反向调控不同类型神经元的兴奋性，从而有效调控神经网络活动等工作），进一步对星形胶质细胞在高级神经活动方面尤其是是否和如何调控恐惧记忆展开了探索性研究，提出了调控星形胶质细胞活动以阻断恐惧记忆巩固的新策略。

课题组研究人员首先在大鼠海马脑区的星形胶质细胞中特异性表达光敏感通道蛋白（ChR2），采用光遗传学方法特异性操控星形胶质细胞钙活动；发现在恐惧学习后特定时间窗内兴奋星形胶质细胞能引起显著并持久的恐惧记忆降低，同时对伴随恐惧相关的焦虑样行为有显著的改善作用；有趣的是，这种操作只会影响操作前时间窗内偶联的恐惧记忆，动物再次学习和记忆能力不受影响。同时，研究人员采用降低星形胶质细胞活动的策略，发现恐惧记忆明显增加，这反证了星形胶质细胞活动在调控恐惧记忆中的重要作用。进一步的机制研究发现，星形胶质细胞兴奋后细胞外ATP和腺苷水平显著增加；外源性给予腺苷或腺苷受体A1Rs激动剂和兴奋星形胶质细胞的作用一致；阻断A1Rs作用，则阻断兴奋星形胶质细胞引起的恐惧记忆降低效应。

这项工作不仅推进了对恐惧记忆新机制的理解，也为治疗病理性恐惧相关疾病如创伤后应激障碍提供了新的可能的有效策略和途径。

 本课题模式图

浙江大学脑科学与脑医学学院虞燕琴教授和段树民院士是本文的共同通讯作者，博士研究生李玉兰和李礼轩是论文共同第一作者。

05

高志华教授与段树民院士团队在《Glia》发表论文，揭示mTOR信号通路在调节小胶质细胞代谢重编程中的作用

2020年5月21日，《胶质细胞》发表了浙江大学脑科学与脑医学学院高志华教授与段树民院士团队关于小胶质细胞代谢特性的研究，题为“mTOR-mediated metabolic reprogramming shapes distinct microglia functions in response to lipopolysaccharide and ATP”。 

团队首先通过转录组分析比较LPS激活的M1促炎型小胶质细胞以及IL-4激活的M2抑炎型小胶质细胞的所有代谢基因转录组，发现LPS激活的小胶质细胞主要在糖酵解、三羧酸循环、花生四烯酸和磷酸肌醇等代谢通路上有明显的改变，而IL-4激活的小胶质细胞主要在花生四烯酸途径相关基因的发生改变。由于对血脑屏障的保护，脑实质内的小胶质细胞很少暴露于病原体相关分子模式 (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)，如LPS等。小胶质细胞经常被损伤相关分子模式 (damage-associated molecular pattern, DAMPs)激活。ATP作为最常见的DAMPs，已被证明在缺血、疼痛和癫痫等多种神经疾病中无菌激活小胶质细胞。因此，课题组进一步通过seahorse生物能量代谢分析技术手段，实时监控在LPS激活M1型和IL-4激活M2型，以及ATP无菌激活的小胶质细胞的代谢特性，发现LPS和ATP有效促进小胶质细胞的糖酵解过程，而LPS抑制氧化磷酸化，但ATP激活氧化磷酸化。此外，IL-4激活的小胶质细胞糖酵解和氧化磷酸化改变不明显。

此外，课题组还发现，在LPS和ATP激活的小胶质细胞明显上调mTOR信号通路。通过抑制mTOR信号通路，可以有效抑制LPS和ATP诱导的糖酵解升高，以及ATP诱导的氧化磷酸化升高。并且LPS以及ATP激活的小胶质细胞的细胞因子合成的升高，依赖于mTOR信号通路和糖酵解代谢的激活与升高。

这项研究结果表明，LPS可以促进小胶质细胞的糖酵解，但抑制氧化磷酸化。ATP促进糖酵解和氧化磷酸化。mTOR信号通路可以有效调控LPS和ATP介导的不同的代谢重编程。并且，阻断mTOR或糖酵解代谢，有效降低细胞活化所引起的免疫效应，揭示CNS中小胶质细胞的代谢编程在免疫调控中的重要作用。这一发现或为靶向治疗神经炎症带来新的思路。

图. 小胶质细胞响应PAMP (如LPS)或DAMP(如ATP)激活，通过mTOR信号通路调控代谢重编程和免疫反应。  

这项研究工作出自浙江大学医学院浙江大学脑科学与脑医学学院，第一作者是博士研究生胡亚玲，共同通讯作者是高志华教授和段树民院士。该研究主要受国家自然科学基金委和科技部重点研发项目等资助。

06

邱爽课题组在《自然 通讯》发表论文 揭示岛叶皮层调控摄食行为的环路机制

2020年1月31日，浙江大学医学院邱爽教授课题组在Nature Communications期刊上发表题为“The anterior insular cortex unilaterally controls feeding in response to aversive visceral stimuli in mice”的研究论文，首次证实小鼠岛叶皮层可以参与调控摄食行为，并揭示其环路机制。此外，该研究还发现小鼠岛叶皮层调控摄食行为这一功能具有大脑半球偏侧性。

岛叶皮层是味觉乃至内脏的初级感觉皮层，是响应刺激和协调行为反应的关键区域。邱爽教授团队通过Fos信号以及光纤记录发现LiCl，LPS, Cisplatin等引起内脏不适的厌恶性刺激可以特异性激活小鼠前岛叶（aIC）兴奋性神经元（CaMKII⁺），而且以右侧岛叶为主。此外，通过光遗传及药物遗传手段证实激活右侧aIC ^CaMKII+神经元可以明显抑制小鼠的摄食行为并伴发回避行为。但是光激活小鼠左侧aIC ^CaMKII+神经元却不会引起小鼠摄食行为的改变。同时该团队利用病毒追踪技术及电生理记录发现，aIC ^CaMKII+神经元直接投射到下丘脑外侧区（LH）区域vGluT2阳性神经元，光激活或抑制右侧前岛叶aIC ^CaMKII+到LH的神经末梢也能有效改变摄食行为。

本课题模式图

本研究有助于我们了解病理性厌食的发病机制，为开发治疗措施提供新的思路和希望。此外，该研究也首次发现啮齿类动物岛叶皮层的功能具有偏侧性，为我们从分子、细胞及环路水平了解大脑功能偏侧性的机制提供了很有利的动物模型及行为范式。

浙江大学脑科学与脑医学学院、浙江大学附属第二医院邱爽教授是本文的通讯作者。邱爽课题组吴俣博士后，陈长万，陈铭博士为共同第一作者。本课题受国家自然科学基金委重大研究计划“情感和记忆的神经环路基础”及国家自然基金面上项目等资助。

07

胡海岚团队在《Nature Reviews Neuroscience》发表研究综述论文，系统深入地阐述了外侧缰核在生理及病理条件下的环路和功能

2020年4月8日，《Nature Reviews Neuroscience》期刊发表了浙江大学脑科学与脑医学胡海岚教授团队关于外侧缰核在不同生理及病理条件下的环路和功能的研究综述，题为“Circuits and Functions of the Lateral Habenula in Health and in Disease”。

缰核是一种存在于几乎所有脊椎动物大脑中保守而古老的结构。在哺乳动物中，缰核位于丘脑后部上方靠近中线的位置，可分为内侧缰核（MHb）和外侧缰核（LHb）两个区域。LHb近年来受到越来越广泛的关注，主要原因有：首先，LHb是少数几个既能调控多巴胺能系统，又能调控5 -羟色胺能系统的脑区之一。其次，LHb在编码负向奖赏方面具有关键作用，特别是负向奖赏预测误差（Reward Prediction Error, RPE：预期奖励与实际奖励之间的差异）。最后，大量来自动物模型和人类的研究证据提示LHb与多种精神疾病，特别是重度抑郁症存在联系。

本综述从以下几方面对外侧缰核进行系统和深入地概述：LHb的基本结构，包括脑区分子标记物、电生理特性、解剖学亚区和环路连接；LHb涉及的各种生理功能，重点强调其在编码负面奖赏信号和调控动机行为中的重要性；LHb在精神疾病中的相关性，重点强调在抑郁症动物模型中导致LHb神经元异常活化的分子和细胞机制。

这篇研究综述的第一作者和通讯作者均为胡海岚教授。该研究综述相关的本实验室研究工作受国家自然科学基金重点项目、科技部国家重点研发计划、广东省脑科学与类脑研究重大科技专项等项目的资助。

Figure. Summary of the afferent and efferent circuitry of the LHb. 外侧缰核上下游神经环路图

08

李晓明课题组在《eLife》发表论文，发现瑞特综合征恐惧记忆新机制

2020年5月21日，浙江大学脑科学与脑医学学院李晓明教授课题组在《eLife》上在线发表了题为《MeCP2 in cholinergic interneurons of nucleus accumbens regulates fear learning》的研究论文。该研究发现伏隔核内胆碱能神经元上瑞特综合征基因MECP2调节恐惧学习的分子机制。该研究在瑞特综合征的发病机制方面有着新的突破，并且揭示了伏隔核在恐惧情绪中的重要功能。浙江大学医学院博士生张颖、朱毅和曹淑霞博士为论文的共同第一作者，在实验室学习的医学院本科生潘浩奇，夏艳芳等参与了本项目的研究，李晓明教授为通讯作者。

美国马里兰大学的Mary Kay Lobo教授认为，“作者使用了一系列精妙的实验操纵了敲除鼠和野生鼠伏隔核内胆碱能神经元的活动与alpha2-GABA_A受体功能，阐明了在胆碱能神经元中敲除瑞特综合征MeCP2引起恐惧记忆损伤的机制。”“此研究揭示了伏隔核胆碱能中间神经元上Mecp2在恐惧学习与记忆过程中新的作用。”

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2020年6月4日，浙江大学医学院李晓明教授实验室在Neuron杂志上发表了题为Incerta-thalamic Circuit Controls Nocifensive Behavior via Cannabinoid Type 1 Receptors的研究论文，发现了从未定带（ZI, Zone Incerta）投射到丘脑后核群（Po, posterior complex of the thalamus）这条参与疼痛反应的GABA能神经环路，并揭示了大麻缓解疼痛的新机制。该研究不仅帮助人们更好的认识疼痛的神经环路机制，而且为临床治疗病理性疼痛提供了新的靶点。

研究人员发现，ZIv-Po神经环路突触前大量表达大麻素1型受体（Cannabinoid type 1 receptors, CB1Rs）分子。在这条脑内的痛感“要道”上，大麻素1型受体类似一个调控痛感的“开关”。如果在小鼠Po区域局部注射大麻类药物，可以显著增加小鼠的疼痛阈值；相反，如果Po区域局部给予CB1Rs拮抗剂，小鼠的痛觉敏感性就显著提高。李晓明研究团队首次描述了大麻素类药物对未定带-丘脑神经环路的调控及其在疼痛样行为中的作用。值得注意的是，这一环路与调控机制具有很强的特异性，这为医用大麻更安全有效地应用于临床提供了积极信息。

图：ZIv-Po神经环路突触前CB₁Rs蛋白表达典型图

Neuron杂志的评审专家认为：“这项研究设计严谨，论文质量高，研究结果新颖，发现一条新颖的调控疼痛的神经环路，揭示了大麻类药物镇痛的一个中枢作用靶点”；“这项研究非常有趣和新颖，研究结果可信，为后续镇痛药物开发等提供了新的靶点”；“这是一个令人印象深刻的研究，利用多种方法揭示了一条新颖的神经环路的功能，在疼痛研究领域有重要意义”。

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【抱歉，本标题有误，更正请见评论区】团队在《Neuron》上发表论文，揭示脑内痛感“要道”和调控“开关”

2020年7月22日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/附属二院徐晗教授课题组在Science Advances上在线发表了题为Cell type-differential modulation of prefrontal cortical GABAergic interneurons on low gamma rhythm and social interaction的研究论文。该研究揭示了前额叶皮层抑制性神经元在社交行为中的活动规律，并发现了其调控社交行为的神经网络活动机制。这些研究结果不仅加深了我们对社交行为发生机制的认识，并且为自闭症等神经精神疾病患者社交障碍的治疗提供了新思路。

研究人员首先利用光遗传学标签（opto-tagging）技术，在体精确鉴定并记录小鼠前额叶皮层中两大类抑制性神经元，即PV阳性神经元和SST阳性神经元。他们发现当实验小鼠与刺激小鼠进行交互时，PV阳性神经元动作电位发放率显著升高而SST阳性神经元发放率则没有明显变化。与此同时，社交行为与前额叶皮层局部场电位伽玛振荡活动，尤其是低频伽玛振荡活动密切相关。相应地，用药理遗传学方法抑制PV阳性神经元能够显著降低伽玛振荡能量和小鼠社交性，而抑制SST阳性神经元对伽玛振荡能量和社交性都没有影响。此外，非常有趣的是，用光遗传学方法以低频伽玛频率激活PV阳性神经元或者SST阳性神经元均能增强低频伽玛振荡能量并产生促社交的行为效应。这些实验结果表明小鼠正常社交行为依赖前额叶皮层网络低频伽玛振荡活动，并且前额叶皮层中PV阳性神经元和SST阳性神经元在伽玛波振荡活动和社交行为中具有差异性的功能调控作用。

图：前额叶皮层调控社交行为的抑制性神经元和网络活动机制

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康利军团队在《Neuron》发表论文，综述内耳听觉转导机制

2020年8月5日，《Neuron》期刊发表了浙江大学脑科学与脑医学学院、附属第一医院康利军教授团队关于内耳毛细胞感受声波刺激分子机制的前沿进展综述，题为“Molecular Crux of Hair Cell Mechanotransduction Machinery”。

近年来一系列研究表明，内耳的机械转导由一系列蛋白组成的MeT通道复合体完成，其离子通透的核心孔道是TMC蛋白（跨膜离子通道样蛋白，Transmembrane channel–like protein）（Figure 1）。TMC是一类新型的通道样蛋白家族，其中TMC1在内耳毛细胞和前庭对机械力的感受中起着核心作用，从而对于听觉和平衡感的形成至关重要。目前已经至少发现35种TMC1的隐性突变和4种TMC1的显性突变而导致的人类家族遗传性耳聋。哈佛大学Jeffrey Holt研究组首先提出TMC1和TMC2是内耳毛细胞MeT通道复合体的核心孔道。康利军课题组2018年在Neuron杂志发表论文，指出TMC蛋白还能够作为背景钠离子通道介导神经和肌肉细胞的静息膜电位和可兴奋性，从而揭示了TMC蛋白的新功能。2019年，清华大学熊巍课题组证实TMC1能够通过Na⁺-leak调控小鼠内耳毛细胞的静息膜电位而参与音频调制。

关于TMC的功能和内耳毛细胞MeT通道的分子组成，近期复旦大学闫致强课题组、剑桥大学William Schafer课题组、约翰霍普金斯大学Muller Ulrich课题组均在Neuron杂志报导了重要研究成果，标志着该领域取得了重要进展。在八月份最新出版的《Neuron》杂志上，康利军团队综述了该领域最新研究成果，并提出了内耳毛细胞机械转导复合体的最新分子模型（Figure 1）。课题组博士生Umar AL-SHEIKH为该论文第一作者，康利军教授为通讯作者。

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浙大与华科团队合作解析下丘脑-神经垂体内分泌系统的三维精细结构

下丘脑存在着一群特殊的神经内分泌细胞，它们既保留了神经元的放电特性，又能够释放激素入血，作用于外周的靶器官，在调节机体生长发育、代谢生殖和内环境稳态中发挥着重要作用。其中，分泌血管加压素（AVP，又称抗利尿激素，ADH）和催产素（OXT）的神经元主要位于下丘脑室旁核（PVN）与视上核（SON），它们胞体大，轴突长且直接投射至神经垂体，构成下丘脑-神经垂体系统（Hypothalamo-Neurohypophysial System, HNS），即大细胞性神经内分泌系统（Magnocellular Neuroendocrine System, MNS） （图1）。从神经垂体释放入血的AVP与OXT调控机体的水盐平衡、分娩与泌乳等重要过程，近年来药理学研究显示AVP和OXT作为神经肽类神经调质，在脑内能调控机体的社交、恐惧和情感等，但内源性OXT是通过释放至外周后重新入脑，还是大细胞内分泌神经元（MNCs）直接在脑内释放OXT发挥作用目前并不清楚。阐明内源性OXT的作用及机制依赖于对MNCs全脑投射的精细三维重构及其功能活动的精准靶向操控。

图1. 下丘脑大细胞性神经内分泌细胞的轴突直接延伸至垂体后叶，即神经垂体，构成下丘脑-神经垂体系统（HNS）。（图自https://commons.wikimedia.org/）

带着这些问题，浙江大学脑科学与脑医学学院段树民院士和高志华教授的团队巧妙地将逆向示踪病毒注射至大鼠的神经垂体，利用病毒沿轴突高效逆向转运的特性，点亮整个HNS。团队继而与华中科技大学武汉光电国家研究中心龚辉教授团队合作，利用自主开发的荧光显微光学切片断层成像（fMOST）技术，对大鼠全脑进行成像并首次完成了HNS高分辨率的三维重构（图2）。研究发现除了经典的PVN与SON外，下丘脑内多个核团都存在向神经垂体投射的AVP和OXT神经元，且部分OXT阳性大细胞能发出轴突侧枝（collaterals）投射至皮层、杏仁核、伏隔核、纹状体等下丘脑外的区域，提示他们可能同时向外周和中枢内释放OXT（图2）。

图2. 左，下丘脑-神经垂体系统的三维重构展示；右，大细胞内分泌神经元侧支投射示意图。

为进一步探究OXT大细胞的功能，研究人员构建了OXT-Cre转基因大鼠（在OXT阳性细胞中表达Cre重组酶），并在其神经垂体注射了Cre依赖、逆向转运的化学遗传学病毒，利用药物诱导，特异性操控OXT大细胞。研究发现激活OXT大细胞不仅能通过投射至神经垂体的主轴突释放OXT，提高外周血液中OXT的含量，也能通过脑内的侧枝释放OXT，促进大鼠的社交行为；而抑制这些细胞则产生了相反的效果。提示OXT大细胞能在外周和中枢释放OXT，协调机体稳态和中枢行为（图3）。上述研究结果于2020年11月19日在线发表于Neuron杂志（https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.10.032）。

图3. 图文摘要：通过fMOST技术重构大鼠下丘脑-神经垂体系统；利用化学遗传学方法特异操控OXT大细胞能影响外周血OXT水平，并调控大鼠的社交行为等。

浙江大学脑科学与脑医学学院高志华教授和华中科技大学武汉光电国家研究中心李安安教授为本文的共同通讯，浙江大学博士后张斌和博士研究生邱礼耀是论文共同第一作者，博士研究生肖薇参与了部分实验，并参与设计了文章的图文摘要。研究受国家重点研发项目，国家自然科学基金，广东省科技计划项目，中央高校基本科研业务费和中国博士后科学基金等资助。

13

王晓东团队揭示触觉丰富促认知、抗焦虑的神经环路机制

近日，浙江大学脑科学与脑医学学院王晓东课题组采用崭新的单模态触觉丰富和早年应激小鼠模型，结合行为学、活动神经元标记、化学遗传学、神经环路示踪和深度学习等技术，揭示了触觉丰富促进记忆、缓解焦虑的神经环路机制。

首先，课题组通过在小鼠饲养笼内悬挂玻璃珠帘的方式，使小鼠在自由活动状态下频繁接触温和的触觉刺激。持续的触觉经历丰富可显著提升小鼠在空间物体识别测试和高架十字迷宫测试中的行为表现，表明触觉丰富具有促进空间记忆、缓解焦虑样行为的作用。

其次，课题组采用限制筑窝材料与垫料的早年应激模型，发现出生后早期经历应激的小鼠在成年后出现空间记忆损害、焦虑水平升高，而早年应激对认知和情绪的不良影响可被成年期触觉丰富有效缓解。

随后，课题组采用高尔基染色和活动神经元标记等技术，发现触觉丰富通过初级躯体感觉皮层（S1）→外侧内嗅皮层（LEC）环路，差异性调控小鼠背/腹侧齿状回（DG）神经元的突触可塑性。人为激活触觉经历印迹DG神经元可以模拟触觉丰富对记忆和焦虑的调节作用，而抑制这群DG神经元或者接受S1投射的LEC神经元则阻断了触觉丰富的作用。

该研究结果于2020年11月27日发表于Nature Communications杂志（DOI: 10.1038/s41467-020-19874-8）。浙江大学脑科学和脑医学学院研究生王驰、刘晖和李琨为论文共同第一作者，王晓东研究员为通讯作者。研究得到了浙江大学段树民院士、汪浩教授、谷岩研究员以及上海科技大学胡霁教授、南昌大学潘秉兴教授、德国马克斯·普朗克精神病学研究所Mathias Schmidt博士等专家的大力支持，课题由科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金资助。

以上内容来源：浙江大学脑医学与脑科学官网

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