氯胺酮研究再次登上Nature：科学家发现氯胺酮快速抗抑郁作用的重要“开关”分子

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在一项新的研究中，来自加拿大麦吉尔大学、蒙特利尔大学和卡尔顿大学的研究人员发现一组参与记忆形成的称为4E-BP的蛋白是解开大脑中氯胺酮抗抑郁作用的关键。这一发现可能为某些重度抑郁症患者带来更好、更安全的治疗方法。相关研究结果于2020年12月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Antidepressant actions of ketamine engage cell-specific translation via eIF4E”。

此前，浙江大学胡海岚及其团队也在研究中以理解氯胺酮的快速抗抑郁机制为切入点，从分子细胞、神经环路层面提出了抑郁症的新机制模型。2018年2月，他们破纪录地在同一期《自然》期刊中发表了两篇研究论文，阐述了相关的结果。

2018年2月，胡海岚团队在同一期《自然》期刊发表的两篇研究论文

在这两篇研究中，他们首次揭示了大脑外侧缰核的一种称为簇状放电的特殊神经活动方式是抑郁症发生的充分条件。外侧缰核是大脑中海马体下方一个小小的核团，它是“大脑的反奖赏中心”，介导了人的许多负面情绪如恐惧、紧张、焦虑等。它与中脑“奖赏中心”的单胺核团相互“拮抗”，左右着我们的情绪。胡海岚解释说：“正常情况下，外侧缰核的神经元会通过单个放电，向下游传递信息。但是如果放电模式变成高频的簇状放电，就会造成对奖赏中心的过度抑制，导致抑郁症。”这种簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR；而氯胺酮正好是NMDAR的阻断剂，通过阻断NMDAR和簇状放电，氯胺酮可以释放外侧缰核对奖赏中心的抑制，从而快速改善情绪。【参考：胡海岚教授获药明康德杰出成就奖：分子层面解读情绪的密码】

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图片来自Nature, 2020, 10.1038/s41586-020-03047-0。

鉴于超过30%的患者对最常用的抗抑郁药---选择性血清素再吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）---产生了抗药性，因此，寻找重度抑郁症的有效治疗方法是一项挑战。

最初，氯胺酮被批准用于麻醉和止痛。自发现以来，科学家们一直在研究这种药物的新用途，去年氯胺酮被批准用于治疗有抗药性的重度抑郁症患者。与标准的、可能需要几个星期才能产生效果的抗抑郁药不同，氯胺酮在几个小时内就能起作用。到目前为止，人们对氯胺酮在大脑中产生抗抑郁作用的分子机制知之甚少。

在这项新的研究中，研究人员调查了氯胺酮对小鼠行为和神经元活动的影响。他们利用遗传工具从特定的脑细胞中去除蛋白，发现当大脑中，特别是神经元中，缺乏4E-BP蛋白时，氯胺酮不能产生抗抑郁作用。4E-BP就像一个开关，开启或关闭蛋白合成的过程---这是记忆形成的一个重要组成部分。

论文共同通讯作者、麦吉尔大学生物化学系教授Nahum Sonenberg说，“这又是一个典型的例子，说明基础研究，在这项研究中指的是对蛋白合成的控制，如何导致理解疾病的重大发现，以及治愈疾病的潜在方法。”

这些研究人员研究了4E-BP对氯胺酮在两种主要类型的神经元中的作用：兴奋性神经元和抑制性神经元。论文共同作者、蒙特利尔大学神经科学系教授Jean-Claude Lacaille说，“我们本以为4E-BP只会在兴奋性细胞中发挥重要作用，但令人惊讶的是，从抑制性细胞中去除4E-BP就足以阻断氯胺酮的作用。”

不存在适用于所有人的药物

这一发现和氯胺酮被批准用于治疗抗药性患者被认为是现代精神病学的一大进步。尽管前景广阔，但氯胺酮仍然是一种不完美的疗法，这是因为它可能会让人上瘾。这些研究人员希望他们的发现能够为重度抑郁症患者开发更好更安全的抗抑郁疗法铺平道路。

论文共同通讯作者兼论文第一作者Argel Aguilar-Valles说，“太多的决定仍然是通过试错的方法做出的，这可能会延长患者的痛苦，影响他们的生活质量。我们的发现有可能使我们更接近于找到一种更安全的氯胺酮替代品，并最终实现个性化治疗方法，即根据每个患者的个体特征定制治疗方法。”

这项研究还涉及到一位临床医生研究员，即麦吉尔大学精神病学系的Gabriella Gobbi博士。Gobbi的研究对象是受抑郁症和其他精神疾病影响的人。

下一步，研究人员将研究男性和女性是否对氯胺酮有不同的反应。这可能会对抑郁症患者的治疗产生重要影响，毕竟女性在抑郁症患者中的比例明显偏高。

参考资料：
1.Argel Aguilar-Valles et al. Antidepressant actions of ketamine engage cell-specific translation via eIF4E. Nature, 2020, 10.1038/s41586-020-03047-0.
2.New use for an old drug: How does ketamine combat depression?
https://medicalxpress.com/news/2020-12-drug-ketamine-combat-depression.html 

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