2021年NB首期封面：高天明团队挖掘“绝望”背后的神经调控机制

编者按：“绝望”一词最早出现在《左传·襄公十四年》中“若困民之主，匮神乏祀，百姓绝望，社稷无主，将安用之？”，意思是毫无希望。1990年，Needles DJ和Abramson LY在Journal of Abnormal Psychology期刊上对“绝望”的定义是“期待落空且无力回天（the expectation thathighly desirable outcomes will not occur and that one is powerless to changethe situation）” 。“绝望”是一种应对长期压力时表现出的消极应对反应（passive coping response），是抑郁症（Major depressive disorder，MDD）的核心症状。MDD是一种影响全球人口健康的常见疾病。探讨消极应对反应的神经调控机制，有助于解开MDD的发病机制，为克服MDD提供新的策略。

Neuroscience Bulletin在2021年第1期以封面文章发表了南方医科大学高天明教授团队题为“Astrocyte-Derived Lactate Modulates the Passive Coping Response to Behavioral Challenge in Male Mice”的原创研究论文，为我们理解产生“绝望“的神经调控机制提供了一个全新的角度。

研究团队试图解决大脑内部，尤其是调节情绪等高级功能的内侧前额叶皮层（Medial prefrontalcortex，mPFC）长期处在具有挑战性的压力环境下会发生怎样的变化？并且大脑是通过何种机制调节压力环境下的消极应对反应？以往对于这一问题的研究主要集中在神经环路水平，分子水平的机制尚不清楚。因此，研究团队试图深入到分子水平，对这一问题展开研究。大脑中主要有两大类细胞：神经元和神经胶质细胞。其中，星形胶质细胞是数目最多的一类神经胶质细胞。越来越多的研究表明，星形胶质细胞在调节突触传递、神经活动和环路功能上发挥了重要的作用。星形胶质细胞能够通过糖原分解和糖酵解产生乳酸并输送给神经元，而压力能够影响乳酸的形成。研究团队关注的第一个问题便是星形胶质细胞来源的乳酸是否能够调节压力环境下的消极应对反应？

该研究选取小鼠进行强迫游泳实验（Forced swimming test，FST）来模拟人类长期处在具有挑战性的压力环境下出现“绝望”的消极情绪应对。强迫游泳实验中的小鼠在刚放入游泳缸时，会激烈的挣扎，但当发现无法从游泳缸中逃出时，小鼠会间断性的漂浮在水面不动，这一状态与人在压力环境下无论如何努力都无法达到目标时所表现出的“绝望”很相近。

研究团队借助微透析技术获取了小鼠mPFC的脑脊液后进行了乳酸浓度的检测，FST过程中的小鼠，其mPFC脑区的乳酸水平与经历FST之前以及不经历FST的小鼠相比，明显升高（图1），提示mPFC的乳酸水平可能参与调节小鼠在压力环境下的消极应对反应。 

图1 小鼠在经历FST时mPFC脑区的乳酸水平增加

接着，根据在大脑中糖原主要分布于星形胶质细胞中的特性，干扰糖原的分解能够间接抑制星形胶质细胞乳酸的生成。研究团队在小鼠mPFC脑区注射糖原磷酸化的抑制剂DAB后，分别检测了FST以及旷场实验，发现注射1000 μmol/L的DAB能够显著降低小鼠在FST中的“不动”时间，而不影响小鼠在旷场实验中的运动总距离，说明给予DAB不影响小鼠的基本运动能力。同时，外源添加L-lactate（乳酸的一种旋光异构体）能够逆转DAB所导致的小鼠在FST中“不动”时间的降低（图2），以上结果表明，mPFC星形胶质细胞的乳酸代谢调节小鼠的消极应对反应。

图2 DAB能够减少小鼠在FST中表现的消极应对反应，且这一现象能够被L-lactate所逆转 

大脑中主要有三类乳酸转运体：MCT1、MCT2和MCT4，其中MCT4主要表达在星形胶质细胞上，通过干扰mPFC的MCT4表达。研究团队发现小鼠在FST中的“不动”时间减少，同时外源给与L-lactate能够逆转这一现象（图3），进一步表明mPFC星形胶质细胞来源的乳酸参与调节压力环境下的消极应对反应。

图3 干扰MCT4的表达能够减少小鼠在FST中表现的消极应对反应，且这一现象能够被L-lactate所逆转

进一步，研究团队对mPFC星形胶质细胞来源的乳酸参与调节压力环境下的消极应对反应的细胞机制展开了探究。以往的研究通过光遗传技术改变mPFC的神经元活动能够影响小鼠在FST中的表现，因此通过膜片钳技术，检测了mPFC脑区锥体神经元的兴奋性，干预星形胶质细胞的乳酸代谢以及MCT4的表达能够使神经元的兴奋性增加，且这一改变能够被外源添加的L-lactate所逆转，提示神经元兴奋性的改变可能是潜在的细胞机制。

参考文献：

Yin YN, Hu J, Wei YL, Li ZL, Luo ZC, Wang RQ, et al. Astrocyte-Derived Lactate Modulates the Passive Coping Response to Behavioral Challenge in Male Mice. Neurosci Bull 2021, 37: 1-14. DOI:10.1007/s12264-020-00553-z.

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