长文解析：海马时间细胞的可伸缩特征支撑灵活记忆的形成
海马体对时间表征的可伸缩性
时间二分任务中CA1神经元的可伸缩性时间表征。
（A）任务示意图（任务1）。大鼠在跑步机上进行长短时间间隔的奔跑，随后需要选择分别对应着长时间或短时间的左臂或右臂，选对最终会获得水奖赏。实验第1种条件和第3种条件设置的长短时间间隔均为10s（长）和5s（短），第2种条件的长短时间间隔为20s（长）和10s（短）。
（B，a至c）实验第1种条件（左）、第2种条件（中）和第3种条件（右）中的三种典型的时间细胞放电模式。上图：长时间间隔和短时间间隔试次对应的栅格图像。下图：长时间间隔（实线）和短时间间隔（虚线）试次对应的PETHs。
（C）实验第1种条件（左）、第2种条件（中）和第3种条件（右）中时间细胞的放电模式（n=来自7只大鼠的454个单元）。每一行代表在每种实验条件下长时间间隔试次中单个神经元的PETHs。色标代表的是每个神经元的放电频率。神经元按照第1种实验条件下的峰值出现时间排列。
（D）数据（C）的总体向量分析。左侧：实验第1种条件下总体向量矩阵的自相关。中间和右侧：分别是实验第1种条件和第2种条件以及实验第1种条件和第3种条件的交叉相关。色标代表的是皮尔逊相关系数。
（E） 实验第1种条件和第2种条件（蓝色）以及实验第1种条件和第3种条件（绿色）之间时间细胞的比例因子的分布。图片来源：《科学进展》，doi:10.1126/sciadv.abd7013
欢迎加入
全国学习记忆学术讨论群
添加小编微信
brainnews_11
-留言学习记忆研究群-
海马时间细胞（Hippocampal time cells）能够及时编码有组织经验的特定瞬间，从而可以支持海马情景记忆功能的正常运行。但是，当前我们对此类时间细胞随情景的适时变化而发生的重组知之甚少。Akihiro Shimbo与一个来自日本庆应义塾大学（Keio University）Riken脑科学中心和心理系的研究团队共同对CA1神经元的活动进行了探究——此类神经元的活动对人类的自传体记忆、心理时间之旅和自我意识来讲都至关重要。
研究使用了时间二分任务（temporal bisection tasks），实验者们设定了一系列时间间隔，以供在整个实验的不同组块（条件）中对时间间隔进行延长、区分或者缩短。研究团队测量了时间细胞的θ相位进动和θ序列，以保持θ周期中成对细胞之间精确的时间关系。研究者利用大鼠模型展示了θ序列是如何反映大鼠们基于自身的时间知觉而做出关于速度的决定的。该研究中的发现证明了时间细胞的可伸缩特征支撑记忆形成的灵活的时间表征的方式。
神经科学家认为动物具备认知地图，这一认知地图可以作为动物们对世界上存在的实体之间关系的内在表征，同时还可以支持它们进行灵活的行为。由于海马体细胞群可以组织形成对环境的地图式表征，故而海马体可以为动物提供认知地图用于空间导航。海马位置细胞（Hippocampal place cells）会利用其对速度和时间的编码进行空间表征。
速度编码采用位置感受野的形式进行。位置细胞到达峰值的时间极易被4到10Hz的θ振荡调制，与此同时峰值的相位移动将与其相对于感受野中心的距离构成函数关系。有了这两种形式的速度和时间编码，海马的空间表征就同时涉及到了位置和关系信息。与绝对位置关系相比，相对位置关系更能为海马的空间识别提供更多的基础信息。
海马还可以为非空间实体（即包含基于时间的信息的实体）提供认知地图。但是，少有研究聚焦于对海马体时间表征的系统性重组的探究。在本研究中，Shimbo等人研究了海马体中时间编码的可伸缩性。海马体通过时间细胞的连续活动来表征流逝的时间信息。先前的研究详细描述了包括前额叶皮层和中脑在内的几个大脑区域参与感知和表征流逝时间信息的机制。
时间细胞θ相位进动的可伸缩性。
（A，A到f）任务1中实验第1种条件（左栏）、第2种条件（中栏）和第3种条件（右栏）中三种典型时间细胞的放电频率和θ相位。上图：短时间间隔和长时间间隔试次对应的栅格图。中间：长时间间隔（实线）和短时间间隔（虚线）试次对应的PETHs。底部：以流逝的时间为横坐标做出的θ相位图。每个点代表长时间间隔（浅色）和短时间间隔（深色）试次的动作电位。每个图形中的黑线代表的是数据的圆形线性拟合（请参见材料和方法部分的介绍）。（B） 任务1中每个单元（n=351个单元）中条件1和条件2（蓝点）之间以及条件1和条件3（绿点）之间相位进动斜率的关系。实线代表的是这些数据的线性回归拟合。（C）条件2中每个细胞相位进动的斜率除以条件1中的相位进动斜率（蓝色）。条件3中每个细胞的相位进动斜率除以条件1中的相位进动斜率（绿色）。平均值±标准误。***P<0.001，配对样本t检验。图片来源：《科学进展》，doi:10.1126/sciadv.abd7013研究中，大鼠在研究人员的引导下进行了区分长时间间隔和短时间间隔的二分任务以获得奖励。研究者注意到，CA1区域的大多数时间细胞在各个实验试次及条件下均表征了时间信息。Shimbo等人研究了与海马θ振荡相关的时间细胞序列活动的时间结构，以确定时间可伸缩性表征的机制。
在分析数据时，他们关注了反映大鼠对时间的感知的时间细胞的活动。研究结果显示，由于位置细胞和时间细胞之间的相似性，海马体中空间和非空间信息的地图式表征共享着同一种回路机制。在任务进行的过程中，科学家们用高密度硅探针记录了大鼠海马区CA1神经元的活动。他们根据记录的波形和放电频率将这些细胞归类为假定的锥体细胞或中间神经元。
单个θ周期中脉冲序列时间压缩的成对分析。
（A，a和b）左：在条件1和条件2下（任务1），两对典型的时间细胞（红色和蓝色）的放电频率和θ相位。箭头代表的是峰值放电频率。右：条件1（橙色）和条件2（紫色）中成对细胞的交叉相关图（CCG）。箭头代表的是CCGs的峰值。需要注意的是，（Ab）中的CCG峰值时间偏移大于（Aa）（右），这表明（Ab）中的成对细胞的PETH峰值时间距离大于（Aa）（左）。a.u.，是指任意单位。（B）时间细胞对PETHs的交叉相关。（C）条件1和条件2中时间细胞对的CCG（n=694对）。细胞对的顺序与（B）和（C）中的相同。（D）条件1和条件2中单个θ周期中峰值序列时间压缩的成对分析。每个点代表一对神经元。水平轴表示PETH的峰值距离，竖轴表示CCG的峰值位移。在条件1和条件2中，回归线（红色）的斜率分别为29.2和15.0 ms/s。（E）条件1和条件2的CCG时间偏移之间的关系。回归线（红色）的斜率为0.98。图片来源：《科学进展》，doi:10.1126/sciadv.abd7013
Shimbo等人训练大鼠进行时间二分任务，并设定不同的时间间隔来区分不同条件对应的试次。在实验过程中，研究者强迫老鼠在跑步机上进行长时间或短时间的奔跑。强制奔跑之后，它们需要在Y型迷宫中选择左臂或右臂。如果大鼠选择了正确的一侧，那么它完成每项任务时会获得研究者提供的水滴作为奖励。研究人员首先评估了锥体细胞依赖于时间的活动，并将22.2%的锥体细胞归类为时间细胞。他们还确定了CA1锥体细胞的时间表征是否可伸缩至收缩的方向，从而证明CA1锥体细胞的时间表征在扩张和收缩方向上均可伸缩。
为了检验时间的可伸缩性特征在多大程度上依赖于任务要求，Shimbo等人训练了另一组大鼠进行光辨别任务，在该任务中，动物不需要再完成区分时间间隔的任务。在光辨别任务中，实验者强迫大鼠在跑步机上进行短时间或长时间的奔跑，随后要求大鼠在光的引导下选择Y迷宫的左臂或右臂。
研究者探究了执行光分辨任务的大鼠的CA1神经元活动。在光分辨任务中，研究人员将7.5%的锥体细胞归类为时间细胞，这一比例明显低于时间二分任务中的比例。基于这一结果，研究者认为时间细胞的形成取决于任务的要求，同时时间细胞也具有可伸缩的关于流逝时间信息的表征。
时间细胞θ序列的可伸缩性。
（A）任务1中单个示例试次中每个时间点的解码流逝时间信息。顶部：同时记录的10个锥体神经元的LFPs（宽频带，4-10Hz）和单元，按照锥体神经元放电频率的峰值时间从下到上排列。底部：依据试次中同时记录的锥体细胞活动数据计算了时间信息的概率密度。以1毫秒的时间步长和20毫秒的时间窗口执行贝叶斯解码。
（B）任务1中某一示例进程中，条件1、2和3中每个θ相位处解码时间的概率密度。水平轴代表的是对峰值数据进行采样处的θ相位，垂直轴表示相对于采样时间从峰值活动解码的时间。结果表明，解码后的相对时间在条件2中于垂直方向上延长。
（C）条件1和条件2以及条件1和条件3之间θ序列的比例因子（n=26个系列；选择了包含8个以上时间细胞的系列）。平均值±标准误。**P<0.01，配对样本t检验。图片来源：《科学进展》，doi:10.1126/sciadv.abd7013
时间细胞θ相位进动和θ序列的可伸缩性
海马细胞群在空间导航的过程中，于单个θ周期内产生的序列结构被称为θ序列。这些周期极为浓缩地代表了过去、现在和未来位置的轨迹序列。Shimbo等人在时间二分任务中，检查了作为流逝时间函数的θ相位进动的存在。在间隔期内，局部场电位被一个稳定的θ频率（4～10Hz）的振荡所控制。研究团队研究了单个神经元的相位-时间关系，发现77.3%的时间细胞出现了相位进动的现象。 Shimbo等人探究了时间细胞群在单个θ周期中的峰值序列的时间结构，从而了解时间细胞群在任务期间是否形成了θ序列。
结果显示，在单个θ周期中细胞对具有时间关系。研究团队随后进行了评估，探究时间细胞的θ序列究竟只是单个神经元相位进动的结果，还是说它们之间的相关结构要比相位进动预测的还要高。结果表明，时间细胞的θ序列不仅仅是单个神经元相位进动的结果。
总的来讲，这些结果显示了时间细胞的θ序列在整个实验条件及试次下的可伸缩性，以及细胞对之间的精细时间关系在单个θ周期内的保持方式。科学家们还研究了时间细胞的集合反映大鼠对流逝时间认知的方式。本研究为我们展示了，研究中的结果是如何来反映时间细胞集合的活动的，同时实际上也展示了这些结果是如何反映动物在各个实验试次中所做的决定的。
时间细胞速度和时间编码的可伸缩性。时间信息的表征在海马区域的速度和时间编码维度上是可伸缩的。由于单个θ周期中峰值活动精细的时间结构，单元间的时间关系在短时和长时情景之间是保持不变的。由于单个θ周期中神经元对流逝时间信息的表征，峰值序列的时间表征在短时和长时情景之间会发生缩短。图片来源：《科学进展》，doi:10.1126/sciadv.abd7013
通过上述研究，Akihiro Shimbo及其同事们研究了海马体时间细胞在速度和时间编码维度上的可伸缩性。结果表明，海马体和海马锥体细胞的时间表征在速度和时间这两个因素维度上的可伸缩性。本研究认为，海马体中空间和非空间信息的地图式表达共享着同一种潜在的回路机制。这种可伸缩的、地图式的时空信息体系结构可以使个体形成灵活的记忆，从而使其适应复杂的环境。
原文链接
编译：UTCS（brainnews创作团队）
原作者：Thamarasee Jeewandara , Medical Xpress
https://medicalxpress.com/news/2021-02-scalable-representation-hippocampus.html
参考文献：
1. Shimbo A. et al. Scalable representation of time in the hippocampus, Science Advances, 10.1126/sciadv.abd7013
2. Huxter J. et al. Independent rate and temporal coding in hippocampal pyramidal cells. doi.org/10.1038/nature02058
3. Pastalkova E. et al. Internally generated cell assembly sequences in the rat hippocampus. Science 10.1126/science.1159775
Nature Neurosci：建立新记忆时，需要忘记旧经验来腾出储存空间？新研究这样回答
Nature medicine：一名抑郁症患者对颅内多部位脑区刺激的反应图谱
Nat Med：突破！研究发现持续性疼痛的神经影像学生物标记物（独特功能性脑网络）