Neuron：疼痛感性别差异的神经环路新机制

男性和女性在疼痛的感知和反应上表现不同

男性和女性在疼痛的感知和反应上表现不同，临床上也报道女性的疼痛敏感度更高，也更容易出现病理疼痛，吗啡等阿片类镇痛药作用在男女性患者上也不尽相同，但是这种性别差异的神经机制尚不明确。

中脑导水管灰质腹外侧（ventrolateral column of the periaqueductal gray，vlPAG）和背侧中缝核（dorsal raphe，DR）是阿片类药物发挥镇痛作用的潜在脑区，可能通过调节其神经元，包括多巴胺（dopamine，DA）能神经元的活动来起作用。

DA在大脑中调节多种情绪、价值判断、行为等，有报道称vlPAG/DR^DA+神经元在调节疼痛敏感性中也起着重要作用，可是只在雄性动物上做过研究。

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基于此，来自美国北卡罗林纳大学药理学系的Thomas L. Kash教授团队[1]利用化学遗传学激活雌雄小鼠的vlPAG/DR^DA+神经元，发现雄鼠对热、机械、炎症性疼痛的敏感性降低，但雌鼠不受影响，且跟雌鼠所处动情周期无关。

用光遗传学激活这群神经元到终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）——编码感觉信息的情绪价值的核团，同样减轻雄鼠的疼痛反应，却不影响雌鼠。

有趣的是，激活vlPAG/DR^DA+→BNST这条环路，雌鼠的自主活动明显增强，并且这种增强似乎与疼痛无关而与雌鼠所受到环境的丰富性相关。

脑片膜片钳实验发现，尽管激活vlPAG/DR^DA+→BNST末梢释放DA的量无性别差异，但在雄鼠中BNST神经元更容易被激活，并且这种激活是受到DA一型受体调控的。

由于vlPAG/DR^DA+可以共释放谷氨酸，为了进一步证实这条环路介导雌雄动物的不同疼痛反应是跟DA作用直接相关，作者又结合CRISPR/Cas9和化学遗传学技术，发现敲除DA的合成酶酪氨酸羟化酶可以抑制vlPAG/DR^DA+→BNST在雄鼠中的镇痛作用、雌鼠在新环境中的自主活动。

“我们发现激活该途径降低了雄性小鼠的疼痛敏感性，但使雌性小鼠敏感性增高，特别是在存在引起他们注意的东西的情况下，”第一作者Waylin Yu博士说：“我们认为这是因为男性和女性对疼痛的反应方式不同。”

后续的研究，需要进一步通过实验证明的是，由于雌鼠的vlPAG/DR^DA+同时处理痛觉信息输入和增加自主活动，后者是否会影响雌鼠对疼痛的敏感性。

McDevitt等人[2]在2014年研究指出vlPAG/DR^DA+起镇痛作用时不伴随奖赏或者厌恶的反应，一定程度上可以作为无成瘾性、更加安全的干预靶点，而vlPAG/DR^DA+→BNST的环路可能成为缩小镇痛药药效性别差异的突破点。

参考文献

1. Yu et al., (2021) Periaqueductal gray/dorsal raphe dopamine neurons contribute to sex differences in pain-related behaviors. Neuron 109, 1–16

2. McDevitt, R.A et al., (2014). Serotonergic versus nonserotonergic dorsal raphe projection neurons: differential participation in reward circuitry. Cell Rep. 8, 1857–1869

编译作者：夏洛特（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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