Neuron：星形胶质细胞的APOE4影响tau蛋白以及小胶质细胞对突触的吞噬作用

载脂蛋白E(ApoE)基因是晚发性阿尔茨海默病(AD)最强的遗传危险因子之一，可直接影响tau病变和tau蛋白介导的神经退行性病变。

载脂蛋白E(ApoE)基因是晚发性阿尔茨海默病(AD)最强的遗传危险因子之一，可直接影响tau病变和tau蛋白介导的神经退行性病变。正电子发射断层扫描成像研究发现，tau负荷与认知缺陷和脑萎缩高度相关，并且ApoE -ε4可加强该关联。

研究发现，在表达不同人ApoE亚型的P301S Tau转基因小鼠中，ApoE亚型直接影响变态反应和神经变性。在整个生命过程中，ApoE缺失可减轻神经退化和神经炎症。与其他ApoE亚型相比，ApoE4的表达导致神经元、脑体积和胶质细胞炎症反应的显著增加。Tau和ApoE如何共同影响tau介导的神经退行性变尚不清楚。

在tau病变、神经炎症和神经退行性变中，来自不同类型细胞(如星胶质细胞或小胶质细胞)的ApoE的作用尚不清楚。最近一项研究(Huynh等人，2019年)，发现星形胶质细胞来源的ApoE颗粒比小胶质细胞分泌的载脂蛋白E颗粒大得多，因此含有更多的脂质，这表明两种细胞来源的ApoE具有不同的作用和功能。

近日，圣路易斯华盛顿大学研究中心奈特阿尔茨海默病神经病学希望中心的David M.Holtzman团队通过将Aldh1L1-Cre/ERT2 BAC转基因小鼠与P301S Tau/apoE3或apoE4敲除的小鼠杂交，研究敲除星形细胞ApoE基因是否影响tau病理、tau介导的神经变性和炎症反应。

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图1 他莫昔芬(TAM)治疗降低了TAFE4和TAFE3小鼠的星形细胞APOE

为了研究星胶质细胞特异性APOE缺失对tauopathy的影响，使用杂交小鼠P301S Tau/Aldh1L1-Cre/apoE3flox/flox(TAFE3)或Tau/Aldh1L1-Cre/apoE4flox/flox（TAFE4)，分别给予他莫西芬(TAM)，以明确星胶质细胞APOE缺失是否会减少tau病变和神经炎症(图1)。
研究者在5.5月龄TAFE4和TAFE3小鼠，即tau病变初期，给予TAM或Oil（对照）处理，9.5月龄(约285天)时小鼠表现出显著的tau病变、神经炎症和胶质细胞激活(图1A)。
为了验证TAM治疗降低TAFE4和TAFE3小鼠APOE，研究者分别检测了不受tau病变影响的小脑组织和受tau病变影响的皮质组织中的APOE蛋白水平（图1D和E)。
对海马组织进行单核RNA测序(snRNA-seq)，证实了星胶质细胞特异性缺失APOE，并观察到TAM治疗的TAFE4和TAFE3小鼠星胶质细胞中APOE mRNA表达水平较低(图1F)。此外，星胶质细胞APOE4缺失对小胶质细胞APOE表达没有明显影响(图1G)。
结果表明，TAM治疗显著地降低了星胶质细胞胶质的mRNA和蛋白水平。
  图2 从5.5月龄抑制星形细胞APOE4的表达，而不是APOE3，可以挽救9.5月龄的小鼠筑巢行为以及大脑萎缩
 图3 下调5.5月龄星形胶质细胞APOE4的表达可减少磷酸化tau沉积

 图4 snRNA-seq显示了在tauopy中去除星形细胞APOE调节的特定细胞类型的变化

图5 与tau病理和星形细胞APOE移除相关的不同神经元亚群的鉴定

 图6 通过缺失星形胶质型Apoe衰减了星形胶质细胞转录谱的Tau依赖性变化

图7 小胶质细胞激活后tau和星形胶质细胞依赖性变化


结 论
他莫西芬(TAM)可降低TAFE4和TAFE3小鼠星胶质细胞APOE的mRNA和蛋白水平。

原文链接：

Selective removal of astrocytic APOE4 strongly protects against tau-mediated neurodegeneration and decreases synaptic phagocytosis by microglia. Neuron 2021

doi.org/10.1016/j.neuron.2021.03.024

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编译作者：香蕉牛奶（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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