《自然》子刊：吴青峰团队揭示下丘脑伸展细胞的再生与成瘤能力

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哺乳动物下丘脑是大脑调节内脏活动的高级中枢，参与调节体温、进食、饮水、血糖和内分泌活动等重要生理功能。下丘脑分布着一类特殊的细胞，称为伸展细胞（tanycytes），在维持内分泌平衡和代谢平衡方面尤为关键。随着衰老，这部分细胞逐渐变少，是身体机能紊乱的重要原因之一，后果包括中年发福、生殖力减弱等。

围绕这群特殊的脑细胞，中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰研究员领衔的团队历时多年，对其自我更新的特性展开了深入探索。2021年4月16日，研究团队在Nature Communications 在线发表论文，揭示了下丘脑伸展细胞如何再生和分化的机制，并首次发现在特定致癌突变的作用下，这些细胞可能驱动肿瘤形成。

为了探索伸展细胞的分子特征，研究人员对小鼠下丘脑的正中隆起（ME）部位进行了显微解剖，通过单细胞转录组测序绘制了其分子表达谱。通过生物信息学分析，研究人员将此处的细胞分成了包含伸展细胞在内的10个群体，并确认了在伸展细胞中特异表达的一组基因，如Rax等，作为后续追踪细胞的分子标记物。

接下来，为了确认伸展细胞是否可以通过有丝分裂自我更新，研究人员利用Rax为报告基因构建了工具鼠，对伸展细胞进行谱系追踪。“ME中活跃分裂的细胞可控制全身能量平衡，但伸展细胞是否具有有丝分裂活性是一个存在争议的话题。” 研究一作穆文辉介绍。

实验结果显示，伸展细胞在正常生理状态下为静息态细胞，很少分裂；然而在神经损伤后，伸展细胞会很快进入细胞周期，并进行自我更新、再生和分化，为损伤后的组织修复做出贡献。进一步对机制的分析显示，伸展细胞中特异性高表达的Igf1r受体介导了关键的信号通路。

▲谱系追踪验证Rax+伸展细胞处于静息状态（a-b），损伤后进行自我更新和再生（c-e）（图片来源：参考资料[1]）

在这篇论文中，研究人员还意外发现了伸展细胞与颅咽管瘤之间的关系。颅咽管瘤是一种良性但具有侵袭性的颅内肿瘤，发生于下丘脑和垂体之间，有一类在成人中发病率较高的颅咽管瘤常由Braf体细胞突变驱动。而研究人员通过小鼠实验发现，伸展细胞中引入这一突变后，可转变为活跃的肿瘤细胞，观察到明显的肿瘤发生。而且细胞的分子标志物，以及肿瘤的解剖位置、病理特征等均提示，下丘脑伸展细胞可能是此类颅咽管瘤的起源细胞。

“通常情况下，体干细胞不仅在损伤后能维持自身的干性和组织内稳态，而且有转化成癌细胞的潜能，但过去从未有人报道过下丘脑伸展细胞的致瘤能力。”吴青峰博士告诉学术经纬，“我们的工作首次证明了这类细胞具有成瘤能力。”

▲下丘脑Rax+伸展细胞的再生和致瘤潜能模型（图片来源：参考资料[1]）

综上，该研究揭示了下丘脑伸展细胞的静息特性以及再生和致瘤潜能，将有助于操控伸展细胞的生物学特性来调节下丘脑功能，并对研究颅咽管瘤的发病机制及靶向治疗提供新的见解。

“目前，我们对这一颅咽管瘤模型进行了优化，同时在做患者样本的基因组测序找二次突变，转录组测序找药物靶点，建立细胞系和化合物筛选等。” 吴青峰博士补充说，“我们希望能够找到一个好的药物靶点和好的小分子。”

参考资料

[1] Wenhui Mu et al., (2021) Hypothalamic Rax+ tanycytes contribute to tissue repair and tumorigenesis upon oncogene activation in mice. Nature Communications. Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-021-22640-z

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