Biological Psychiatry：优化脑刺激，探寻抑郁症神经调控的新机制

严重抑郁症（MDD）是世界上导致残疾的主要原因之一。

尽管该疾病具有异质性，但多项研究仍支持涉及舌下扣带回皮层（Brodmann区域25）的活动过度和/或网络超连通性，这是MDD中的关键神经生理改变。

虽然这些神经生物标记物已被用来指导将深部脑刺激和经颅磁刺激发展为可行的MDD治疗药物，但很多人认为假设时空动力学是与MDD下属扣带回皮层依赖的网络病理学相关的关键特征。这些病理动力学的知识将特别重要，可以通过控制它们来优化基于脑刺激的疗法。

在这项研究中，作者使用了一种数据驱动的策略来识别老鼠的大脑区域，这些老鼠的大脑区域表现出对重复的悬尾实验（TST）的响应而产生的神经加工适应性。通过机器学习的帮助，作者发现重复的悬尾实验提高了IL皮层的活动性。作者观察到在压力暴露之后，IL皮层的精确时空变化，并依靠此变化开发了一种闭环刺激系统（close-loop stimulate system）。

作者以在整个环路内产生一组特定的时空动力学的方式，监测环路内的活动并控制内侧背丘脑（Thal）的活动。闭环刺激提高了未受过压力的小鼠的悬尾实验的活动性，而另外两种标准的固定频率刺激模式均未显示出作用或抑制了运动。该方提示了可以利用时空动力学在健康动物中内源性激活以补偿应激病理，从而优化基于脑刺激的治疗方法。

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作者首先分别在7个脑区（prelimbic cortex, nucleus accumbens (core and shell), amygdala (AMY) (basolateral AMY和central AMY), Thal, dorsal hippocampus, 和 ventral tegmental area.）体内记录动作电位和LFP。

所有实验动物均需要做TST和旷场实验（OFT），从而区分TST中与运动相关的神经元反应与无压力测试中观察到的反应。之后作者用一个线性解码器（linear decoder）对记录到的神经元进行分析。解码器会返回一个RFE值，该值>0说明该神经元参与该动作，否则说明神经元不参与。

作者记录到了许多神经元，并发现IL和nucleus accumbens shell和AMY主要参与TST。有意思的是，当将这些小鼠再次暴露在TST中的时候，记录的神经元的活性普遍上升，这个现象主要是由于IL和Thal的活性上升造成的。所以在作者认为，IL-Thal神经元是一个新型的压力（即TST相关）应答神经元。

 图1.分布式皮质神经元活动信号逃逸动作

 图2 在重复的尾部悬吊测试（TST）测试期间，下肢皮质和丘脑反应增加

重复期间记录的所有神经元的测试相关神经元放电的直方图

之后作者又测定了clock-19△（对于压力环境展现出很强的适应弹性）的IL-Thal的神经元活性。并发现，重复的TST暴露并没有使该品系展现出IL-Thal的活性上升。说明野生型重复暴露TST会导致IL-Thal的重构并活性增高，从而提高了对于TST环境的易感性。

图3.压力诱导的行为适应会特异性使边缘系统重组

之后作者运用Cross-frequency phase coupling (CFPC)测定了IL-Thal的神经电生理特性。发现IL中的3Hz～7Hz与Thal中的low-gamma神经震荡的活性耦合，并与TST的行为有相关关系。

之后作者运用neural Closed Loop Actuator for Synchronizing Phase (nCLASP) 技术对该通路进行光遗传学实验，发现有且只有当与神经震荡相耦合的光激活才能影响TST的行为，说明该通路的神经震荡介导TST引起的压力应答行为。

 图4.适当定时的IL–Thal刺激可增强对压力的适应能力

结 论

总体而言，nCLASP刺激系统在TST期间诱导小鼠的逃生行为，而使用标准开环刺激提供相同数量的具有不同载体频率的光脉冲的刺激往往具有相反的效果（环路干扰）。这一发现提供了明确的证据，证明提供刺激的神经状态时间在确定细胞活化对行为的影响方面起着至关重要的作用。

这一原理对于解释特定细胞类型和行为之间的活动之间的联系，以及优化基于深度大脑刺激的疗法具有特别深远的影响。关键是，这些发现也提出了一个挑战性的假设，即压力引起的行为障碍可能是由广泛分布的环路中神经状态时间变化引起的。

原文链接：

https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(17)31668-2/fulltext

参考文献

Carlson D, David LK, Gallagher NM, Vu MT, Shirley M, Hultman R, Wang J, Burrus C, McClung CA, Kumar S, Carin L, Mague SD, Dzirasa K. Dynamically Timed Stimulation of Corticolimbic Circuitry Activates a Stress-Compensatory Pathway. Biol Psychiatry. 2017 Dec 15;82(12):904-913. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.06.008. Epub 2017 Jun 15. PMID: 28728677; PMCID: PMC6013844.

编译作者：大只（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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