Neuron：动物求生本能有多强？解密在复杂环境中快速有效躲避威胁的神经环路机制
在遇到即将到来的危险时，快速认清地形并定位逃跑路径，是动物躲避伤害的关键。但是目前对动物逃跑策略的研究都利用简单的设备，如旷场，动物在复杂环境中是怎么根据环境线索来选择逃生路径尚不得知。
现有研究已经明确恐惧或紧张焦虑诱发的逃跑行为与背外侧导水管周围灰质（dorsolateral periaqueductal gray, dlPAG）相关，但是已经报道的dlPAG介导的逃跑行为都是不需要分析空间形势的。那么在复杂地形中的逃跑还需要什么脑区参与调控呢？
UCLA的Avishek Adhikari团队最近在Neuron 杂志上发表文章关注了dlPAG最大的上游脑区背侧前乳头体（dorsal premammillary nucleus，PMd），这个脑区除了投射到dlPAG还能投射到跟空间探索和环境记忆相关的脑区，前内侧丘脑腹侧核（anteromedial ventral thalamic nucleus，amv），PMd可能是协调在复杂地形中逃跑的关键脑区。
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为了探究这个问题，作者巧妙地运用了一种新的范式：给与小鼠高浓度CO2刺激、热刺激或者大鼠刺激，逃生只有一个方向，并且安全的地方需要通过爬梯子到达，由于小鼠本身畏高，在没有危险的时候不会爬到梯子上面，所以检测到的就是恐惧紧张驱动的、经过空间记忆的逃跑行为。
在热刺激和大鼠刺激范式中，小鼠需要找到梯子才能逃生；而高浓度CO2刺激中表现出来的是恐慌诱发的逃窜和跳起，在箱子各处均可发生。用化学遗传学激活或抑制PMd中占据92%的胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）神经元，证明其在小鼠应对三种不同负性刺激时表现得逃窜行为中起着充分必要作用。（图一）
图一 本文使用的行为学范式和化学遗传学调控后的逃跑行为变化
接着作者探究了PMd的CCK神经元在不同空间环境中介导不同逃跑行为的区别，他们发现激活这群神经元在没有梯子或绳子的情况下动物会跳起逃生，但是在有梯子或绳子的情况下则全部转变为攀爬逃生，并且这种行为不需要适应和学习。
作者对比了7个跟危险反应相关的下丘脑脑区，只有PMd的激活可以使动物快速找到攀爬逃生路径，并且在复杂环境中也能找到可行的逃生路径。（图二）另外，作者通过检测厌恶行为和生理指标（瞳孔大小、心率、呼吸等）证实PMd-CCK神经元激活是跟威胁相关的逃生行为相关。
图二 光激活PMd使动物快速找到逃生路径
接着作者想深入探究PMd-CCK神经元在逃生行为中具体是怎么活动的。他们采用在体单光子微型显微镜实时观察PMd-CCK神经元在逃跑时候的钙信号发放发现，这群神经元与逃跑行为高度相关，而且在逃跑开始前和开始后10s都有反应。
更加有趣的是，在前述的三种威胁刺激范式中，大鼠刺激、热刺激这两种跟空间相关的范式里面，PMd-CCK神经元大部分在逃跑前就开始活动，而在CO2刺激范式中大部分神经元在逃跑后才开始活动，这说明PMd-CCK神经元与环境记忆的逃跑行为密切相关。（图三）
图三 PMd-CCK神经元跟环境位置相关的威胁诱导的逃跑密切相关
那么PMd调节逃跑行为的神经环路机制是什么呢？PMd的下游脑区主要是两个：dlPAG和amv，早期研究发现dlPAG控制广泛的逃跑行为，而amv与头朝向相关，控制空间导航。
在示踪实验中，作者证实绝大部分PMd-CCK神经元投射到dlPAG，而其中又有大部分同时投射到amv，作者就把PMd-CCK神经元分为两类：只投射到dlPAG和同时投射到两种类型神经元。
通过双通道光纤成像发现，PMd-CCK神经元与dlPAG神经元活动在三种不同的威胁刺激时候相关性都很强，但是PMd-CCK神经元与amv神经元的活动相关性只有在涉及环境相关的威胁刺激时候才比较高。这说明调控动物逃跑时对逃生方向的空间认知需要amv的参与。
为了进一步证实这个假设，作者又进行了PMd-CCK末梢钙成像，amv中的PMD-CCK末梢确实在大鼠和热刺激时激活更为显著，而dlPAG处的末梢三种逃跑行为时都激活。（图四）
图四 PMd-CCK-dlPAG与威胁诱导逃跑行为相关，PMd-CCK-amv与逃跑时空间定位相关
最后，作者用光遗传分别在dlPAG和amv抑制PMd-CCK的投射，发现dlPAG对于所有的逃跑行为是必须的，而amv对于逃跑时的空间定位是必须的。（图五）
图五 抑制PMd-CCK-dlPAG末梢削弱逃跑行为，抑制PMd-CCK-amv末梢削弱逃跑行为中的空间定位而不影响逃跑本身
综上，本文提出了PMd作为一个调控逃跑行为的重要节点，外界威胁刺激和内在恐慌情绪都经过其进行信息加工，是下丘脑唯一能综合协调空间定位与逃跑行动，使动物作出快速有效的逃跑决策的脑区。这让人们对动物求生本能行为的调控机制和下丘脑在机体生存繁衍中精细作用有了更深入的认识。
参考文献
Wang et al., Coordination of escape and spatial navigation circuits orchestrates versatile flight from threats, Neuron (2021),
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.03.033
编译作者：夏洛特（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）