Neuron：邵玲小等揭示赛洛西宾的抗抑郁作用机制----首次发现结构可塑性改变的奥秘
近年，多项临床研究显示Psilocybin (one of serotonergic psychedelics，赛洛西宾）能够快速且持久地缓解患者的抑郁症状【1,2】。2019年，FDA指定psilocybin为“Breakthrough Therapy”，启动了多地点临床试验，加速psilocybin作为重度抑郁症治疗药物的研究。然而，psilocybin抗抑郁的作用机制有待阐明。
神经元结构可塑性在抗抑郁作用中扮演重要地位，研究显示抑郁患者及动物模型脑内常伴随突触萎缩，而ketamine 等抗抑郁化合物能够促进structural plasticity而有效逆转synaptic deficits【3,4】。虽然已有研究暗示了serotonergic psychedelics与神经元结构和功能可塑性的关联性【5,6】，但是psilocybin如何调控神经元结构或功能可塑性的尚不明确。
耶鲁大学医学院Dr.Alex Kwan实验室长期从事抗抑郁化合物相关神经元结构和功能的研究。近年Dr.Kwan lab开启serotonergic psychedelics的抗抑郁功能的在体研究。
2021年7月5日，Alex Kwan团队（博士后邵玲小为第一作者）在Neuron上发表文章Psilocybin induces rapid and persistent growth of dendritic spines in frontal cortex in vivo。
研究采用长时间活体双光子成像技术，监测同一树突上的树突棘在psilocybin单剂量给药前后的动态变化，首次发现psilocybin诱导的结构可塑性，揭示了synaptic rewiring的time scale。该研究为揭示psilocybin快速且长效的抗抑郁作用机制提供了重要的在体数据支持。
欢迎加入
全国焦虑抑郁学术讨论群
添加小编微信
brainnews_11
-留言焦虑抑郁研究群-
首先，研究人员通过serotonergic psychedelics在啮齿类动物中经典的Head-twitch response确认了psilocybin在小鼠体内的有效给药剂量。随后，通过learned helplessness paradigm测试该剂量是否具有有效的抗抑郁样行为的作用，在这里研究人员使用了经典的快速抗抑郁化合物—ketamine作为阳性对照。行为学测试结果显示1 mg/kg的psilocybin能够有效改善小鼠因uncontrollable stress引起的适应不良行为。
Psilocybin在体内快速去磷酸化成psilocin。Psilocin是5-HT2A受体的激动剂。研究显示5-HT2A受体在内侧额叶皮层layer 5锥体神经元的apical树突上高度聚集。因此，提示psilocybin可能对该类神经元的树突结构存在影响。于是，通过慢性双光子成像追踪内侧额叶皮层cingulate/premotor (Cg1/M2) 区域的layer 5锥体神经元的apical树突棘的动态变化。
在给药前三天至给药后一个月时间范围的树突棘形态检测过程中，研究人员发现psilocybin能够在24小时内快速增加雌性和雄性小鼠Cg1/M2区域该类树突棘密度，并且这一现象的维持超过一个月。有趣的是，同时发现，相对于雄性小鼠，雌性小鼠似乎对psilocybin更加敏感。
正如我们所知，在生理条件下树突棘处于动态变化状态，而增加的树突棘密度可能由更多新树突棘的形成或者更少的已有树突棘的消除介导。基于此原因，研究人员对psilocybin给药前后树突棘形成率和消除率进行对比。
实验结果显示，单剂量给予psilocybin后的短期内，树突棘形成率的增加最高，然后在随后的几天内减少以恢复到基线水平并与消除率达到平衡。此外，psilocybin对树突棘消除率无显著影响。
该研究证明psilocybin诱发的树突棘密度长期增加是由于给药初期诱发了更多的树突棘生成引起的。然而，即使在生理条件下，大多数新形成的树突棘并不稳定会在几天内消失，而存活的树突棘会在数天时间内发育成熟而转变成功能性突触【7】。
因此，研究人员对psilocybin给药24小时诱导的新生树突棘进行长时期监测，结果显示分别有～50%和～34%树突棘在给药后第7天和第34天依然稳定存在，该数值与对照组相近。
综上，该研究显示单剂量的psilocybin可在小鼠内侧额叶皮层的第 5 层锥体神经元中快速且持久的诱导树突重塑，同时，psilocybin诱导的新形成的树突棘能够转变成功能性突触。
接下来研究人员着重研究psilocybin诱导突触重塑的分子靶点。多项证据表明，5-HT2A受体是serotonergic psychedelics在人类中的psychotomimetic作用和小鼠的head-twitch response的必要媒介。
为了研究psilocybin对结构可塑性的影响是否可能同样由5-HT2A受体介导，研究人员应用 5-HT2A受体拮抗剂ketanserin预处理，从而抑制小鼠脑内5-HT2A受体功能。结果表明ketanserin能够有效阻断小鼠head-twitch response，而无法有效抑制psilocybin诱导的结构可塑性。
此外，研究人员进一步探索psilocybin在诱导结构可塑性的同时是否对功能可塑性存在影响。电生理研究显示单剂量psilocybin在诱导的结构重塑的同时，增强兴奋性神经传递。
为了进一步证明psilocybin诱导的结构可塑性，研究人员对多个脑区的不同类型树突的树突棘密度和形态进行分析。该研究结果佐证了双光子成像实验的同时，证明psilocybin诱导的结构重塑对脑区和树突类型的依赖性。
本研究证明首次提供在体证据证明psilocybin诱导突触结构重塑，且这一过程是快速且持久的，提示synaptic rewiring可能是具有快速抗抑郁作用的化合物所共有的机制。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.06.008
参考文献
1. Davis, A.K., Barrett, F.S., May, D.G., Cosimano, M.P., Sepeda, N.D., Johnson, M.W., Finan, P.H., and Griffiths, R.R. (2020). Effects of Psilocybin-Assisted Therapy on Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry.
2. Carhart-Harris, R.L., Bolstridge, M., Rucker, J., Day, C.M.J., Erritzoe, D., Kaelen, M., Bloomfield, M., Rickard, J.A., Forbes, B., Feilding, A., et al. (2016). Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry 3, 619-627.
3. Duman, R.S., and Aghajanian, G.K. (2012). Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets. Science 338, 68-72.
4. Moda-Sava, R.N., Murdock, M.H., Parekh, P.K., Fetcho, R.N., Huang, B.S., Huynh, T.N., Witztum, J., Shaver, D.C., Rosenthal, D.L., Alway, E.J., et al. (2019). Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science 364.
5. Ly, C., Greb, A.C., Cameron, L.P., Wong, J.M., Barragan, E.V., Wilson, P.C., Burbach, K.F., Soltanzadeh Zarandi, S., Sood, A., Paddy, M.R., et al. (2018). Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Cell Rep 23, 3170-3182.
6. Holmes, S.E., Scheinost, D., Finnema, S.J., Naganawa, M., Davis, M.T., DellaGioia, N., Nabulsi, N., Matuskey, D., Angarita, G.A., Pietrzak, R.H., et al. (2019). Lower synaptic density is associated with depression severity and network alterations. Nat Commun 10, 1529.
7. Knott, G.W., Holtmaat, A., Wilbrecht, L., Welker, E., and Svoboda, K. (2006). Spine growth precedes synapse formation in the adult neocortex in vivo. Nat Neurosci 9, 1117-1124.
本文经原作者授权发布，未经允许不得转载。