Molecular Psychiatry：氯胺酮干扰工作记忆的新证据
近日国际知名期刊Molecular Psychiatry发表了题为Ketamine disrupts naturalistic coding of working memory in primate lateral prefrontal cortex networks的文章，解释了氯胺酮在神经微环路水平上是如何损伤工作记忆（working memory，WM）的。
研究发现兴奋性神经元和抑制性神经元受到氯胺酮的不同调控作用，氯胺酮可以改变LPFC微环路中兴奋-抑制（excitation-inhibition）平衡，这些发现揭示了氯胺酮损坏工作记忆的新机制。
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实验人员训练猕猴在虚拟视觉场景中观察食物奖励标识的位置，并设置一个2s的delay期，delay期间屏幕中的视觉标识不再出现，以使猕猴大脑中保存住有关食物位置的工作记忆，delay结束后，猕猴可以使用摇杆自由移动屏幕中的场景位置，当其将场景位置移动到原先食物奖励标识位置附近时就可以获得奖励。
实验发现，注射ketamine后30分钟内（early post-injection period）猕猴的工作记忆表现显著低于未给药（pre-injection）和给药后30分钟至60分钟时间段（late post-injection period）。
通过进一步分析摇杆操纵轨迹也发现，early post-injection时间段内，猕猴操纵摇杆的轨迹相比其他时间段变得更加分散和杂乱。
接下来由电极阵列记录得到的LPFC单细胞神经元发放数据可知，LPFC中存在对位置工作记忆特定响应的神经元（spatial tuning）。
实验发现在注射ketamine后30分钟（early post-injection period）时间段内具有spatial tuning特性的神经元的占比显著的下降了。
与此同时，作者使用线性分类器解码（decoding）记录到的群体神经元电信号，对于食物奖励标识在场景左，中，右三个区域出现的概率进行预测，发现解码准确度均可高于机会水平（chance level），当注射ketamine30分钟内，使用该解码器，预测准确率显著降低，反向证明注射ketamine扰乱了神经元群体的spatial tuning。
作者根据spike波形的宽窄进一步将spike信号划分为兴奋性椎体神经元群体和抑制性神经元群体，结果发现注射ketamine后抑制性神经元群体在其偏向性方位的发放频率降低，导致其spatial tuning能力降低，而兴奋性神经元群体在非偏向性方位的发放频率显著提升，也相对的使其spatial tuning能力降低。
作者推论ketamine可能是作用于抑制性神经元上的NMDAR受体，使抑制性神经元发放频率降低，由此进一步导致兴奋性椎体神经元去抑制化，使其过度兴奋。
最后作者通过监测猕猴眼球方向，排除了猕猴注视（gazing）行为对空间工作记忆任务的影响。注射ketamine也并不会显著改变猕猴的gazing偏好。
总 结
研究人员使用电极阵列同时记录猕猴LPFC脑区大量神经元在注射ketamine前和注射ketamine后早期以及晚期时段的神经电信号，配合一套基于虚拟视觉系统的空间工作记忆任务，主要得出的科学结论是注射ketamine可以在不影响感觉认知和躯体运动功能的前提下，特异性的扰乱空间工作记忆。
其具体机制是ketamine可以分别调控兴奋性神经元和抑制性神经元的发放频率，干扰兴奋-抑制平衡，进而在LPFC微环路层面，降低其神经元群体spatial tuning的准确性，损害其编码空间工作记忆的能力。
参考文献
本文第一作者为Megan Roussy，通讯作者为Julio C. Martinez-Trujillo教授。
Roussy, Megan et al. “Ketamine disrupts naturalistic coding of working memory in primate lateral prefrontal cortex networks.” Molecular psychiatry, Molecular Psychiatry (2021).
https://doi.org/10.1038/s41380-021-01082-5
编译作者：Dhvani（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）