一个月内连发两篇高水平论文！空医大武胜昔/赵湘辉团队解锁髓鞘发育和修复新机制

内容提要

1.  2021年8月24日，空军军医大学基础医学院赵湘辉副教授和武胜昔教授团队联合美国辛辛那提儿童医院Richard Q. Lu教授在Nature Communications上发表了题为Ten-eleven translocation 1 Mediated-DNAHydroxymethylation is Required for Myelination and Remyelination in the Mouse Brain的研究论文，解锁了TET1-5hmC调控OPC分化成熟和损伤修复的重要新机制。2.  2021年8月2日，空军军医大学基础医学院罗层教授和武胜昔教授团队在国际知名期刊The Journal of Clinical Investigation发表了题为“Extracellular matrix protein laminin β1 regulates pain sensitivity and anxiodepression-like behaviors in mice”研究论文，并受邀发表Video abstract。本研究阐明了LAMB1作为ECM的关键组分在调节疼痛可塑性中的新作用。（点击查看解读）

在大脑发育过程中，神经元突触连接的建立伴随轴突髓鞘化的进行，髓鞘结构加速动作电位沿神经纤维的定向传导，因此髓鞘化是神经系统发育和正常功能执行中不可缺少的部分。但是有关髓鞘发育和损伤后修复的调控机理，特别是表观遗传机制，并不完全清楚。

作为中枢神经系统的髓鞘形成细胞，成熟的少突胶质细胞由少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte precursor cell, OPC）分化形成，这一过程涉及多种基因的表达关闭与开放，并受到严格的时空调控。TET1分子是DNA氧合酶家族的一员，可催化DNA 5-甲基胞嘧啶(5mC)的三步氧化反应，产生包括5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）在内的重要中间产物，最终实现胞嘧啶的去甲基化，在基因表达的表观遗传调控中扮演重要角色。以往的研究发现，TET1分子在OPC分化过程中出现表达水平由高到低的动态改变[1]，但其如何调控相关基因表达并不清楚。

2021年8月24日，空军军医大学（原第四军医大学）基础医学院赵湘辉副教授和武胜昔教授团队联合美国辛辛那提儿童医院Richard Q. Lu教授在Nature Communications上发表了题为Ten-eleven translocation 1 Mediated-DNAHydroxymethylation is Required for Myelination and Remyelination in the Mouse Brain的研究论文[2]，解锁了TET1-5hmC调控OPC分化成熟和损伤修复的重要新机制。

课题组首先利用hMeDIP-Seq分析了由神经前体细胞（Neural progenitor cell, NPC）向少突胶质细胞谱系的分化过程中5hmC修饰图谱的变化，发现与OPC功能相关的基因中5hmC修饰水平较高，提示5hmC介导的基因表达调控在OPC的产生与分化过程中将扮演重要角色。条件性基因敲除小鼠的研究证实，缺失TET1基因将显著抑制OPC发育过程中的髓鞘化进程(图1)。

“这种效应一方面通过改变OPC的细胞周期，即G2-M期转换，降低了OPC的分裂速度，从而减少OPC总数量；另一方面通过直接参与OPC分化成熟来完成。”文章第一作者博士生张明说。此外，在髓鞘损伤的动物模型中，作者证实了TET1同样对损伤再生过程中的OPC分化成熟有效应。因此在髓鞘正常发育和损伤修复过程中，TET1都发挥重要作用。

图1. 少突胶质细胞中缺失Tet1基因的小鼠发育过程中出现髓鞘化缺陷 (摘自原文Fig.2)

随后应用hMeDIP-Seq，作者发现缺失TET1将导致OPC中5hmC修饰水平显著降低；联合转录组测序、TET1-CUT&RUN-Seq等多组学串联分析，进一步证实细胞周期调控相关基因、髓鞘化相关基因等均作为TET1-5hmC的靶基因，参与了缺失TET1后OPC功能的改变(图2)。

图2. 多组学串联分析揭示缺失TET1对DNA羟甲基化和基因表达水平的影响 (摘自原文Fig.7)

有意思的是，钙离子转运相关的通道蛋白，如ITPR2、CACNA1a等，表达水平也受到TET1介导的5hmC修饰的调控；并且缺失TET1将同时降低OPC内源性钙库释放和外源性钙流入的细胞内钙活动。其中内质网钙通道ITPR2分子在分裂后的OPC中高表达，作者进一步利用条件性敲除小鼠观察到，缺失ITPR2将同样抑制OPC的分化和髓鞘化过程。而ITPR2介导的内钙释放如何进一步影响髓鞘发育和相关功能值得深入研究。

综上所述，该研究详细揭示了TET1-5hmC介导的下游靶基因表达调控网络在髓鞘发育和损伤后修复过程中的全新机制，提出至少通过两个关键步骤，即OPC增殖过程中对细胞周期的精细调控和对髓鞘化过程中少突胶质细胞稳态的调节来完成的。

过去的十几年里，人们对中枢髓鞘发育和髓鞘缺损相关疾病中的复杂表观遗传机制已有了初步的认识[3]。DNA氧合酶介导的羟甲基胞嘧啶修饰调控髓鞘化相关靶基因的表达，丰富了我们对TET1在胶质细胞生物学功能中的科学认知，为治疗髓鞘发育不良、髓鞘损伤等中枢神经障碍提供了全新的研究思路。

该研究受到国家自然科学基金面上项目的资助。

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原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25353-5

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1. XianghuiZhao, et al., Dynamics of ten-eleven translocation hydroxylase family proteinand 5-hydroxymethyl cytosine in oligodendrocyte differentiation. Glia.2014; 62 (6): 914-26

2. MingZhang, Jian Wang, Kaixiang Zhang, et al, Shengxi Wu, Richard Lu, XianghuiZhao. TET1-DNA Hydroxymethylation Mediated Epigenetic Landscape is Required forCNS Myelination and Remyelination. Nature Communications. 2021: 12:5091 https://doi.org/10.1038/s41467-021-25353-5

3. GuozhenLu, Ming Zhang, et al, Xianghui Zhao. Epigenetic regulation of myelination inhealth and in disease. Eur J Neurosci. 2019;49: 1371–1387.