Light Sci Appl：光生物调控——阿尔茨海默病的希望之“光”

‍说明 | 本文由论文作者（课题组）投稿

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，后简称：AD）是一种慢性神经退行性疾病，是最为常见的痴呆症之一。患者会从最初的短期记忆障碍逐步发展为后期大脑病理性萎缩，完全丧失认知能力和行动能力，最终死亡。

图1：阿尔茨海默病艺术效果图

目前全球有6500万以上的痴呆症患者，其中大部分为阿尔茨海默病患者。根据首都医科大学附属宣武医院贾建平主任2020年在柳叶刀两个子刊发表的统计数据显示，我国60岁以上老年人痴呆症发病率约为6.0%，其中90岁以上的老年人发病率高达31.9%。据此推算我国痴呆症患者超过1500万人，其中AD患者已经接近1000万。我国阿尔茨海默病目前的社会经济负担占国内生产总值（GDP）的1.47%，约1.4万亿元，高于全球平均水平（1.09%），这给国家和社会造成了极大的负担。

目前只能通过药物阻止病程进展，但是长期服用后有效时间缩短，且对部分病人有较大的副作用。临床上常用的药物主要由两大类：

一类是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如盐酸多奈哌齐等，常用于轻中度AD的治疗；

另一类是NMDA受体（(N-methyl-D-aspartic acid receptor，N-甲基-D-天冬氨酸受体）拮抗剂用，如盐酸美金刚，常用于中重度AD的治疗。

近几年有两款新药获批上市，包括我国开发的甘露特纳胶囊和美国Biogen公司开发的Aβ（β淀粉样蛋白）抗体Aduhelm（aducanumab），但同样只能延缓疾病进程，而且长期的治疗效果还有待进一步的临床观察。

在这种困境下，非药物的治疗手段也许是一个突破口。

光具有许多生物作用，包括促进血液循环、淋巴循环、改善神经炎症、抗凋亡等等。基于光的生物效应，利用低能量的光照射组织与细胞，使细胞和组织产生有益的作用即光生物调控（Photobiomodulation, 后简称：PBM），PBM已经被用于各种疾病，包括脑卒中，脑外伤，帕金森症，AD以及抑郁症等治疗研究中。然而PBM对AD的作用并不明确，其作用机制也并不明确，不同文献中使用的光参数也并不相同。

近日，北京大学跨学部生物医学工程系魏勋斌教授团队及其合作者，通过非药物治疗手段——光生物调控，对AD小鼠模型进行了治疗。他们团队证明PBM可以通过减少AD小鼠脑部的Aβ蛋白来明显改善了小鼠认知与记忆损伤，并为PBM治疗AD的机制提供了非常清晰的线索。

图2：光生物调控艺术效果图

该研究成果以“Microglia modulation with 1070-nm light attenuates Aβ burden and cognitive impairment in Alzheimer’s disease mouse model”为题发表在 Light: Science & Applications。

上海交通大学是本论文完成第一通讯单位，上海交通大学生物医学工程学院博士生陶乐婵是第一作者，复旦大学华山医院陈亮教授、上海交通大学系统医学院高小玲教授和北京大学跨学部生物医学工程系魏勋斌教授是共同通讯作者。

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光具有许多生物作用，包括促进血液循环、淋巴循环、改善神经炎症、抗凋亡等等。基于光的生物效应，利用低能量的光照射组织与细胞，使细胞和组织产生有益的作用即PBM，PBM已经被用于各种疾病，包括脑卒中，脑外伤，帕金森症，AD以及抑郁症等治疗研究中。

然而PBM对AD的作用并不明确，其作用机制也并不明确，不同文献中使用的光参数也并不相同。

本文基于前期探索实验以及大量的文献调研，选择了波长1070 ± 50 nm，功率密度25 mW/cm²，光闪烁频率10 Hz的光源。随后使用该特定参数光源对AD小鼠进行非侵入式的照射治疗，治疗全程小鼠意识清醒，可自由活动。

图3：光照装置

本文应用PBM治疗于不同发病时期的AD模型小鼠，发现特定光参数的光照后，小鼠在衡量认知与记忆的行为学实验中表现更佳。

图4：水迷宫实验小鼠寻找平台轨迹

而PBM是通过减少AD小鼠脑部致病蛋白——Aβ沉积来改善小鼠的在行为学实验中的表现，同时本文发现在早期发病阶段进行光照治疗效果更佳。

图5：1070 nm光照后小鼠皮层和CA1区Aβ沉积变化

脑内Aβ的清除途径有若干条，包括通过胶质细胞的吞噬作用吞噬和降解Aβ蛋白，通过血脑屏障运输至外周循环进行清除等等。所以本文对小胶质细胞、星形胶质细胞、血管密度均进行分析。本文发现光照在不同的AD发病阶段能激活不同的小胶质细胞应答来促进小胶质细胞对Aβ的清除。然而1070 nm光照并不能通过激活星形胶质细胞来减少Aβ蛋白，说明1070 nm光照可以特异性激活小胶质细胞。

图6：1070 nm光照后Aβ沉积周围小胶质细胞变化

激活的小胶质细胞具有两种不同的极化态，M1，M2。M1极化态小胶质细胞会分泌促炎因子，加剧氧化应激和神经炎症，而M2小胶质细胞会分泌抗炎因子，改善神经炎症，促进组织修复。在AD患者的脑中，Aβ会激活小胶质细胞转变为M1态。而本文的结果表明PBM可减少M1态小胶质细胞。当Aβ蛋白通过血脑屏障运输至外周血时，部分Aβ会沉积在血管壁周围，血管周Aβ会招募小胶质细胞对其进行清除。然而这些小胶质细胞会被Aβ激活，转变为M1极化态。血管周M1小胶质细胞，会分泌上述促炎因子，激活内皮细胞和周细胞，导致血管崩塌，BBB功能紊乱。本文发现光照可以减少血管周小胶质细胞和血管周M1小胶质细胞。而血管密度在光照后也的确有增加，血管密度的增加同样促进了Aβ的清除。综上，光照可以作用于上述两条Aβ清除机制来改善促进Ａβ清除从而改善AD小鼠的认知与记忆。

图7：1070 nm光照后血管周M1极化态小胶质细胞以及血管密度变化

本文利用PBM对不同发病阶段的AD小鼠进行非侵入式光照治疗，发现PBM可以通过减少小鼠脑部Aβ水平明显改善AD小鼠认知与记忆损伤。并对PBM治疗AD的机制进行了探究。本文发现PBM可激活产生独特的小胶质细胞应答并增加脑血管密度来促进Aβ的清除，从而改善小鼠的认知与记忆能力。该成果关于小胶质细胞与脑血管的关系仍需要进一步的实验进行论证。

论文信息：

Tao, L., Liu, Q., Zhang, F. et al. Microglia modulation with 1070-nm light attenuates Aβ burden and cognitive impairment in Alzheimer’s disease mouse model. Light Sci Appl 10, 179 (2021).

论文地址：

https://doi.org/10.1038/s41377-021-00617-3