Theranostics：康春生/原续波/巫嘉陵探索新纳米材料在脑卒中的应用
一直以来，系统给药的脱靶效应一直是设计理想疗效和可接受毒性治疗的主要障碍。开发靶向策略以实现位点特定的药物递送有望减少脱靶效应，减少不必要的毒性，从而提高药物的治疗效果成为药物研发亟待解决的问题。缺血性中风是一种急性、严重的神经系统疾病，可导致残疾和死亡。免疫调节疗法对缺血性脑卒中有多种显著的保护作用。然而，由于血脑屏障(BBB)的存在及免疫调节剂的脱靶效应，缺血性中风患者从免疫调节疗法中的获益十分有限。
近日，天津医科大学总医院神经病学研究所康春生教授，天津大学材料科学与工程学院原续波教授和天津市环湖医院巫嘉陵教授团队成员在生物医学1区杂志《Theranostics》(2020 IF: 11.556)上发表论文，报道了一种胆碱类似物甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC）修饰的纳米材料，在卒中早期具有有效地穿过血脑屏障，通过缺血区域的内皮细胞以高亲和力胆碱转运蛋白 1 (ChT1) 过表达依赖性方式选择性地积聚在缺血区域，降低了药物的有效治疗剂量，有望减少脱靶效应并向临床转化。
中风是全球第二大最常见的死因和永久性残疾的主要原因。免疫调节维持免疫稳态并促进炎症的消退，从而减少神经功能缺损并改善中风的结果。尽管各种免疫调节剂对于多种疾病都具有有效的抗炎和免疫调节作用，但由于它们无法充分穿过血脑屏障 (BBB)，且这些药物的脱靶效应可能导致不良反应，包括不必要的毒性和易感染性，这是卒中后常见的并发症之一。因此要充分利用它们在缺血性中风中的治疗潜力仍存在挑战。
在此项研究中，研究人员通过使用胆碱类似物甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC）和交联剂乙二醇丙烯酸二甲酯 (EGDMA) 合成纳米胶囊，通过原位聚合来封装免疫调节剂人静脉注射用免疫球蛋白（IVIg）合成的 MPC-n(IVIg)。EGDMA 在中性 pH 值下稳定，但在酸性环境中可降解。在非共价相互作用的驱动下，MPC 和 EGDMA 在 IVIg 周围富集。随后的聚合在 IVIg 周围生长了一层薄薄的聚合物，形成 IVIg 纳米胶囊。同时运用小鼠的大脑中动脉缺血(MCAO)模型。在缺血性中风的早期阶段，缺血区域的内皮细胞ChT1 的过表达，MPC-n(IVIg) 在不影响 BBB 完整性的情况下有效地穿过 BBB 并选择性地积累在缺血大脑区域。此外，急性缺血性中风会导致 pH 值降低，其中 MPC-n(IVIg) 可以穿过 BBB 并选择性积累，从而释放 IVIg 以通过靶向免疫系统和神经元细胞来调节炎症。
该研究利用卒中病理过程中脑血管内皮细胞胆碱受体表达随疾病进展不同时期的变化规律，开发出一种可行的方法，能够在缺血性中风后将治疗性 IVIg 有效和选择性地递送到缺血区域。将 IVIg 封装在 MPC 修饰的纳米胶囊内促进了药物的 BBB 渗透性，并且由于卒中缺血时内皮细胞ChT1的过表达依赖于HIF-1α，并随着再灌注逐渐降低，MPC-n (IVIg)随着缺血区域内皮细胞 ChT1 的过度表达而选择性靶向缺血区域且随着再灌注期间内皮细胞 ChT1 的表达逐渐降低而选择性靶向缺血区域的能力减弱。此外，低剂量（IVIg有效治疗剂量的五分之一）MPC-n (IVIg) 的早期给药通过调节炎症减少了神经功能缺损并改善了治疗效果。本研究阐明了缺血性卒中早期，MPC-n (IVIg) 有效的透过BBB和在靶向缺血区域的机制及其在临床应用中的潜在可行性，有望减少治疗性药物的脱靶效应，减少不必要的毒性。
天津医科大学总医院康春生教授，天津大学材料科学与工程学院原续波教授和天津市环湖医院巫嘉陵教授为文章的共同通讯作者，课题组成员金维丽和武烨为文章的并列第一作者。
参考文献：
Jin W, Wu Y, Chen N, Wang Q, Wang Y, Li Y, Li S, Han X, YangE, Tong F, Wu J, Yuan X, Kang C. Early administration of MPC-n(IVIg)selectively accumulates in ischemic areas to protect inflammation-induced braindamage from ischemic stroke. Theranostics. 2021 Jul 13;11(17):8197-8217. doi:10.7150/thno.58947. PMID: 34373737; PMCID: PMC8344004.