Ageing Res Rev：女性AD患者特定危险因素的神经病理学和认知障碍

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，约占痴呆症病例中的60-70%，其中约2/3的患者为女性。尽管AD潜在致病原因尚不清楚，但研究者们已提出三个主要危险因素：年龄的增长、APOE4的携带和性别为女性。

近期，在《 Ageing Res Rev》上发表题为” Female specific risk factors for the development of Alzheimer’s disease neuropathology and cognitive impairment: Call for a precision medicine approach”的文章，讨论了AD神经病理负担的性别差异以及遗传和生活方式与健康的风险因素，强调AD病程中可能存在性别依赖差异效应，为女性特定风险因素的针对性研究提供建议。

研究结果

1. AD病理和生物标志物的性别差异

淀粉样蛋白、tau和tau相关神经变性为AD主要的生物标志物，AD病理和生物标志物的诊断上均存在性别差异。在临床上，患者后期尸检记录的病理水平相同的情况下，女性比男性更容易被诊断为AD，这表明男性比女性在病理上的承受能力更强。

而另一方面，在AD诊断的核心认知评估情景记忆当中，健康女性的行为表现优于健康男性，这很可能导致女性AD患者相对于男性AD患者在这项诊断中的表现更好，从而更不容易被诊断出AD来。另外在AD生物标志物上，MCI女性患者左半球tau沉积程度更高，语义记忆能力与区域tau之间的关系更强。

在基因方面，APOE4可能调节风险tau相关神经退化性依赖的方式，载体状态对CSF生物标志物的性别差异的影响取决于疾病阶段。在疾病后期，男性和女性在发病机制上的微小差异会被夸大，这也许解释为什么上述临床表现和认知能力下降的性别差异是明显的。

2. 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的活动及其与AD的关系

下丘脑和垂体直接神经内分泌通过多种途径对生理功能和行为产生影响，包括下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴和下丘脑-垂体-性腺 (HPG)。通过HPA轴末端效应分子糖皮质激素的作用，轴在下丘脑和垂体水平相交，间接调节性腺激素的作用。

与男性相比，女性由衰老介导的性激素分泌下降的速度更快，因而更易感染AD发病机制。但是随着时间的推移，男性比女性经历更渐进的损失。

3. 女性特异性因素与认知和AD的关系

黄体阶段雌激素水平最高时，女性认知评估比男性表现得好。接受过手术停经和单独雌激素或联合雄激素治疗的女性，在口头记忆和逻辑推理测试中表现更好，而切除卵巢的女性，接受安慰剂治疗的得分显著下降。

与雌激素类似，孕酮在发育阶段发挥神经营养作用。激素受体作用被认为可以诱导信号通路导致神经营养因子表达上调，从而促进细胞存活。除循环性腺激素水平如雌激素和睾酮，孕酮、LH和卵泡刺激素等内源性促性腺激素，可能参与认知功能的调节。

雌激素对神经功能和整体女性健康产生积极影响，但其预防AD或改善症状的治疗效力尚未得到证实。与异常激素水平相关的HPG轴的失调与AD风险增加有关。在女性中，绝经期显著的雌激素水平下降与AD的临床进展有关。与健康女性相比，女性AD患者的中枢雌激素水平较低。

4. AD疾病发展进程中的影响风险因素

APOE4亚型在AD发展中的具体作用尚不完全清楚，但相对于其他亚型，APOE4亚型与淀粉样蛋白清除效率较低和tau积累较大有关。APOE4携带者的患病率在性别中一致，但其AD相关风险在女性携带者中比男性携带者更强。另外，一些健康状况包括心血管问题、代谢状况、情绪和睡眠问题与AD的更高风险相关。

综上，精准医学的出现呼吁 AD 研究界寻找根据特定遗传、健康和生活方式因素识别和靶向疾病的新方法。性别很有可能会改变这些因素，而且对AD发病机制、进展和表达也存在潜在的影响。

本综述总结了两性在大脑健康和认知方面的差异，重点关注的是女性特定的风险因素和内分泌相关的变化，尤其是更年期前后发生的相关内分泌变化。研究者认为，更年期过渡真进一步研究女性特定的AD风险、干预以及女性症状延迟的最佳“机会之窗”。

参考文献

Udeh-Momoh C, Watermeyer T; Female Brain health and Endocrine Research (FEMBER) consortium. Female specific risk factors for the development of Alzheimer's disease neuropathology and cognitive impairment: Call for a precision medicine approach. Ageing Res Rev. 2021 Sep 8:101459. doi: 10.1016/j.arr.2021.101459. Epub aheAD of print. PMID: 34508876.

编译作者:臻至秦 (Brainnews创作团队) 

校审: Charlie Brown (Brainnews编辑部)

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