Crit Rev Food Sci Nutr综述：天然产物对阿尔茨海默病的作用及机制

阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) 是在老年人群中痴呆的最主要形式，其发病率高，致病机制复杂，常导致进行性认知功能障碍和记忆力减退。随着该类疾病研究的深入，研究人员发现一些天然产物对AD有很好的预防和治疗潜力，它们通过多种机制来改善AD的病理进程，包括减少淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积，减

Tau过度磷酸化，调节胆碱能系统，减少氧化应激，抑制细胞凋亡和改善炎症等。

基于此，来自中山大学中山大学公共卫生学院的朱慧莲课题组在《Crit Rev Food Sci Nutr》杂志上发布了重要综述，全面总结了天然产物对AD的影响及潜在的分子机制。

研究结果

1. 天然产物对AD的影响

天然产物包括：果蔬、中草药、海鲜、茶、大型真菌等，它们通过多种机制来影响和改善AD。如中草药，果蔬和海鲜通过减轻细胞凋亡、氧化应激和神经炎症、调节胆碱能系统和肠道微生物群代谢，改善认知功能障碍。茶可以通过抑制Aβ聚集，增加突触蛋白的表达，改善情绪和认知表现。而可食用的大型真菌，可以通过调节线粒体状态等方式来改善学习和记忆能力。

目前，中药越来越受到人们的重视，被用于治疗多种疾病，如某些癌症、冠状病毒病等。有研究发现五味子、红景天、益母草、肉苁蓉和芦笋可以改善认知功能障碍、氧化应激和神经炎症，调节胆碱能系统和肠道微生物群代谢，抑制关键酶的活性等等。

图1：天然产物抗AD的主要机制

2. 天然产物对影响AD涉及的机制

（1）抑制Aβ沉积：

Aβ是一种跨膜蛋白，由淀粉样前体蛋白（APP）被β-分泌酶和γ-分泌酶等蛋白酶切割产生。Aβ在脑中沉积会改变神经递质传递，引发氧化应激、神经炎症和突触功能障碍，是AD的主要致病原因之一。

有研究发现淫羊藿苷、山茶油、厚朴酚、异连翘酯苷等中草药，通过抑制小鼠海马和皮层中Aβ聚集和降低Aβ毒性来治疗AD，其机制涉及上调PPARγ功能，增加RTN3表达，下调APP和BACE1表达，以抑制Aβ斑块的沉积。

（2）减少Tau过度磷酸化

Tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维结缠并聚集，影响DNA完整性、破坏微管网络和轴突运输或细胞信号传导，与神经功能障碍密切相关。体内研究发现天然黄酮类化合物、辣椒素、红景天、根皮苷等可以减少脑中不同位点中Tau蛋白的磷酸化水平，有效提高学习和记忆能力。此外，木槿提取物治疗可以直接抑制小鼠Tau蛋白的表达。

（3）调节胆碱能系统

乙酰胆碱(Ach)是重要的神经递质，胆碱能神经元损伤与AD中的认知障碍相关。乙酰胆碱酯酶(AchE) 和丁酰胆碱酯酶 (BuchE)负责水解Ach，而胆碱乙酰转移酶(ChAT)是合成Ach的关键酶。天然产物提取物如山茱萸提取物、当归多糖、亚麻油酸、茶多酚等治疗可以有效降低大鼠的AchE和BuchE活性，提高Ach和ChAT的水平，改善AD大鼠的学习和记忆障碍。

（4）减轻突触功能障碍

AD的认知功能下降与突触的损伤和丢失密切相关。红景天苷，海参脑苷脂和绿茶提取物等可以通过增加突触数量，密度挽救突触功能并激活脑源性神经营养因子（BDNF）改善AD大鼠和小鼠的认知功能。此外，一些天然提取物还通过增加突触比例，降低突触间隙和增加完整锥体细胞的数量等方式显着改善AD大鼠的突触可塑性。

（5）缓解线粒体功能障碍

线粒体功能障碍与氧化应激，突触功能障碍及细胞凋亡有关。有研究指出，异连翘苷可以通过PI3K/Akt信号通路缓解线粒体肿胀和破裂，而红参提取物治疗可以恢复Aβ处理细胞的耗氧和呼吸能力。此外，用枸杞水或桦褐孔菌多糖处理可改善细胞内Ca2+超载，降低线粒体膜电位(MMP)解离。

（6）改善氧化应激

氧化应激与Aβ沉积、Tau过度磷酸化以及突触和神经元的丧失有关。旋花提取物通过抑制ROS和LPO生成，增强抗氧化酶活性来改善氧化应激。此外，在体内体外试验中，吴茱萸碱，贯叶连翘和五味子提取物等通过抑制ROS和MDA水平，增加SOD和GSH-Px水平逆转过度的氧化应激。

（7）抗神经炎症

AD患者小胶质细胞和星形胶质细胞的稳态丧失，诱导神经炎症发生。根皮苷、山茱萸及五味子提取物治疗通过降低炎性因子TNF-α、IL-6和IL-Iβ 的表达水平，改善Aβ诱导的炎症，减轻大鼠的神经胶质细胞激活，潜在机制可能是减少NF-κB的核转位，涉及抑制p38 MAPK、ERK和JNK信号通路。

（8）缓解细胞凋亡

细胞凋亡涉及DNA断裂，各种刺激因子扰动及促凋亡酶激活等，与AD进展密切相关。而鹅膏菌、皂苷、异落新妇苷等通过抑制凋亡诱导因子，提高抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达，降低Bax及Cleaved Caspase-3等促凋亡蛋白表达，减少凋亡神经元数量。

（9）其他机制

除上述机制外，天然产物对AD的保护作用也涉及其他机制，如增加自噬、缓解内质网应激、调节微生物-肠-脑轴及下丘脑-垂体-肾上腺轴、降低皮质酮和促肾上腺皮质激素浓度等机制。

综上，既往研究报道了天然产物对AD预防和治疗的效果，未来应评估更多天然产物对AD的保护作用，分离和表征相关生物活性成分，探索潜在机制。

此外，研究多种天然产物对AD的协同作用或天然产物与合成药物的相互作用也很重要，同时辅以临床试验补充现有的科学证据，进一步验证天然产物对AD的功效。最后，可以考虑开发出功能性食品或药物，用于预防和治疗AD。

参考文献

Yang Z, Zhou DD, Huang SY, Fang AP, Li HB, Zhu HL. Effects and mechanisms of natural products on Alzheimer's disease. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021 Oct 6:1-21. doi: 10.1080/10408398.2021.1985428. PMID: 34613845.

编译作者:  悟空 (Brainnews创作团队) 

校审: 胖兔子可可 (Brainnews编辑部)

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