西安交通大学一附院马现仓、朱峰团队连续多篇破解精神分裂症肠道-免疫-脑轴新机制
2021年11月2日，Nature杂志旗下国际精神疾病领域顶级期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）以Article形式在线发表西安交通大学第一附属医院马现仓、朱峰教授团队精神分裂症肠道-免疫-脑轴机制的最新研究成果，论文题为《Systems biological assessment of altered cytokine responses to bacteria and fungi reveals impaired immune functionality in schizophrenia》。
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精神分裂症是一种致残率高的精神疾病，其终身患病率约为1%，虽然其发病机制尚未完全阐明，但外周免疫系统在疾病发生发展中的作用越来越受到关注。免疫失调被认为是精神分裂症的一种持续的病理生理学现象，而不仅是疾病发展的结果。流行病学研究也证实，生命早期感染以及自身免疫性疾病会导致精神分裂症风险增加。然而，尽管免疫改变与精神分裂症之间的因果关系已被研究了数十年，但免疫激活的起源及持续的原因仍不清楚，其中一个重要的原因是缺乏合适的体外模型来探索免疫细胞生理学的功能改变。外周血单个核细胞（PBMCs）已被证明与脑组织具有很多共同特征，使其成为合适的中枢神经系统病理体外模型。该研究系统比较了精神分裂症患者和健康对照外周血单个核细胞（PBMCs）对细菌、真菌和微生物配体等十种病原刺激剂的免疫响应，揭示了精神分裂症患者PBMCs对病原体刺激的异常细胞因子反应模式。
该研究发现，十种病原体或微生物配体刺激后，同一类型刺激剂诱导的细胞因子具有更明显的相关性。此外，在健康对照中单核细胞来源和T细胞来源的细胞因子形成相对独立的两簇；而在精神分裂症患者中，这两簇间的区别明显降低，细胞因子之间的许多相关性减弱甚至消失。
值得注意的是，精神分裂症患者的PBMCs在微生物产物胞壁酰二肽（MDP）刺激后产生的细胞因子水平显著低于健康对照，此外患者血清中MDP水平升高并且与疾病的病程正相关的结果，表明了随着疾病进展患者体内细菌易位增加，免疫反应减弱。这也提示MDP可能是精神分裂症患者免疫激活的上游介质之一，由MDP引起的低水平炎症可能导致肠道屏障通透性的改变以及微生物产物进入外周循环，并产生潜在交互作用。
该研究同时对MDP刺激前、后精神分裂症患者和对照组PBMCs细胞进行了单细胞转录组测序，发现MDP刺激后精神分裂症患者的各免疫细胞亚群中，抗病毒和炎症程序普遍受到抑制，趋化因子/细胞因子-受体相互作用网络受损。
总之，该研究描绘了精神分裂症患者免疫功能受损的分子和细胞基础，并提出先天免疫损伤、病原体清除减少、精神分裂症发展过程中增加的细菌代谢产物易位和先天免疫反应钝化之间的相互作用，为精神分裂症患者的全身免疫激活、神经炎症和大脑异常的病理机制提供了新的视角和理论依据。
我校2018级高媛博士和范雅娟博士为文章第一作者，朱峰教授和马现仓教授为该论文通讯作者，西安交通大学第一附属医院为唯一署名单位。Molecular Psychiatry（分子精神病学）是Nature旗下的国际精神疾病领域顶级期刊，最新影响因子为15.992。
该研究获得了国家自然科学基金面上项目及优秀青年科学基金项目、陕西省自然科学基金重点项目的资助。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41380-021-01362-0
左二为马现仓教授，左三为朱峰教授，右一为高媛博士，右三为范雅娟博士
马现仓教授和朱峰教授团队近几年聚焦于国际前沿科学问题精神疾病的遗传变异-肠菌-免疫-脑轴研究领域，这是继2019年在Molecular Psychiatry、2020年在nature communication之后再次围绕肠脑轴发表的最新研究成果。该团队继续围绕肠道微生物介导的免疫改变与精神分裂症的关系进行更加深入的研究。
简要回顾之前马现仓教授和朱峰教授团队相关的几篇研究成果。
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2020年3月31日，国际著名综合性期刊《Nature Communications》以Article形式在线发表西安交大一附院马现仓教授团队精神分裂症肠脑轴机制研究的研究成果，论文题目为《Metagenome-wide association of gut microbiome features for schizophrenia》。
该研究在国际上首次对未用药的精神分裂症患者进行宏基因研究，在菌种水平鉴定了多种与精神分裂症相关的菌种，并结合单菌移植技术进一步验证发现精神分裂症富集菌可诱导小鼠出现社会行为缺陷及外周组织神经递质改变。
本研究由西安交通大学第一附属医院精神科马现仓教授团队和深圳华大生命科学研究院（后简称华大基因）贾慧珏研究员团队合作完成。西安交通大学第一附属医院为该论文第一作者单位。一附院朱峰博士为第一作者，王崴博士与华大基因郭锐进博士、鞠艳梅博士、王奇博士为文章共同第一作者。马现仓教授为通讯作者，华大基因贾慧珏研究员及Karsten Kristiansen教授为该论文共同通讯作者。
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2019年11月18号，上海交通大学Bio-X研究所师咏勇团队、西安交通大学第一附属医院马现仓团队、北京大学第六医院岳伟华联合众多国际知名研究单位在Nature Genetics上在线发表了题为Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations的研究论文。报告了迄今为止对东亚参与者(22778例精神分裂症患者和35362名对照)进行的最大规模的研究，在19个遗传位点中确定了21个全基因组范围内的显著关联。导致精神分裂症风险的常见遗传变异在东亚和欧洲祖先之间具有高度相似的影响(遗传相关系数=0.98±0.03)，表明精神分裂症的遗传基础及其生物学在人群中广泛存在。
本篇研究中，研究人员报告了迄今为止对东亚参与者(22778例精神分裂症患者和35362名对照)进行的最大规模的研究，在19个遗传位点中确定了21个全基因组范围内的显著关联。导致精神分裂症风险的常见遗传变异在东亚和欧洲祖先之间具有高度相似的影响(遗传相关系数=0.98±0.03)，表明精神分裂症的遗传基础及其生物学在人群中广泛存在。对包括东亚和欧洲祖先的个体在内的固定效应Meta分析表明，在176个遗传位点(53个新的)中确定了208个显著关联。遗传精细图谱减少了44个位点的候选因果变异。多基因风险评分在跨祖先转移时会降低评估效益，这突出表明必须包括足够的主要祖先群体样本，以确保其在整个群体中具有普遍性。
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2019年8月7日，国际精神疾病领域顶级期刊《分子精神学》（Molecular Psychiatry）以Article形式在线发表马现仓教授团队精神分裂症肠脑机制的最新研究成果，论文题为《Transplantation of microbiota from drug-free patients with schizophrenia causes schizophrenia-like abnormal behaviors and dysregulated kynurenine metabolism in mice》。该研究首次在小鼠模型上揭示精神分裂症患者肠道微生物可调节小鼠色氨酸-犬尿氨酸代谢通路，并诱导小鼠出现精神分裂症相关行为。
马现仓教授团队于2016年启动肠道微生物失调在精神分裂症发病中作用的研究。该研究首次发现移植未经药物治疗的精神分裂症患者肠道微生物后，小鼠的精神运动兴奋性增加，并出现空间学习和记忆损害。再结合16SrRNA菌群测序和散弹枪法宏基因组测序技术分析模型小鼠肠道菌群后，鉴定出55种与异常行为相关的菌属。与移植健康人群粪便微生物的小鼠相比，接受病人菌群的小鼠外周组织和脑组织中色氨酸降解产物犬尿氨酸-犬尿喹啉酸(kynurenine–kynurenic acid)通路激活，小鼠前额叶皮质多巴胺和海马中5-HT水平上调。体外实验证实，患者粪菌含有可调节犬尿氨酸代谢过程的活性物质。
朱峰，医学博士，教授，博士研究生导师，西安交通大学第一附属医院精神心理科副主任，国家自然科学基金优秀青年基金获得者，西安交通大学青年拔尖人才，美国麻省总医院访问学者，陕西省精神医学研究中心项目组长。现任中国神经科学学会精神病学基础与临床分会青年委员。主要研究方向为精神疾病遗传-肠菌-免疫-脑轴。
马现仓，西安交通大学第一附属医院精神科主任医师，博士研究生导师，现任中华医学会精神医学分会常委，中国医师协会精神科医师分会常委，中国研究型医院学会心理与精神专业委员会副主任委员，中国老年医学会精神与心理分会副会长，陕西省心理卫生协会副理事长，陕西省医师协会精神科医师分会主任委员。主要研究方向为主要研究方向为精神疾病遗传-肠菌-免疫-脑轴。
参考资料：西安交通大学第一附属医院 官网