Front.aging neurosci-AD和血管性痴呆中的微管蛋白及其翻译后修饰

阿尔茨海默病 (AD) 和血管性痴呆 (VaD) 是两种最常见的痴呆类型， 尽管这两种痴呆类型的病因不同，但它们有许多病理生理学和形态学特征，包括与微管 (MT) 不稳定相关的神经元丢失。来自英国莱斯特莱斯特大学的研究者撰写综述，描述了MT以及其翻译后修饰（PTM）在神经退行性疾病中发挥的作用。

研究结果

AD患者记忆受损是主要特征，神经病理学标志是淀粉样斑块和神经原纤维缠结 (NFTs)形成，神经元丢失和皮质萎缩。VaD是第二常见的痴呆形式，与AD有相同的风险因素：如年龄、肥胖、ApoEε4等位基因和高胆固醇血症。此外，它们的病理生理学也相似，如Aβ 42在颞叶中显著升高或神经元细胞体积损失。

表1 AD和VaD的病理生理学相似性

神经退行性疾病相关的主要机制是细胞凋亡和坏死，在细胞凋亡中，由于MTs的破坏，细胞骨架经历了显着的形态变化。在AD患者NFTs中观察到tau蛋白经历翻译后修饰（即过度磷酸化），NFT参与激活AD中神经元凋亡机制。

有研究表明，tau 蛋白仅在40毫秒内就与MT结合，科学家描述这种结合形式为“亲吻和跳跃”的相互作用。NFT不仅与MT不稳定性相关，还与Aβ有关：MTs 的修饰影响神经元应对Aβ神经毒性的能力。MTs 的破坏导致 Aβ 1-42暴露引起的细胞毒性水平增加，反之亦然，稳定的MTs延迟了Aβ 1-42引起的毒性。

尽管 VaD中没有NFT的积累，但颞叶丢失大量可溶性tau蛋白，可能导致神经元细胞体积减少，神经元细胞丢失和细胞凋亡。微管蛋白丢失还可能是由于：(1) 继发于缺血性损伤的神经元死亡，(2) 树突分支减少(3) 白质中的轴突损伤和白质体积减少。此外，微管相关蛋白和其相互作用的早期变化可能启发对AD/VaD 的神经生物学前沿研究，更好地了解大脑中的MT和微管蛋白变化有助于开发新型有效的治疗形式。

在神经元中，细胞骨架由 MTs、微丝和神经丝形成，MTs 是细胞骨架的主要蛋白丝，细胞骨架缺陷和MT介导的过程改变确实与神经发育障碍有关，如微管蛋白α1A 基因突变导致严重无脑畸形、TUBB3突变导致轴突常染色体显性遗传障碍基因。

MTs 由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体形成空心圆柱体，比例约为1:1。由于 MT 执行的功能不同，它们有各自专门的作用方式，如通过与微管结合蛋白（MTBP）相互作用，或通过微管蛋白代码（MT 以另外两种不同方式自我调节的机制，图1C）传递信息，控制细胞功能，并且在神经退行性疾病病理学中发挥作用。

图1 (A)具有健康细胞骨架的健康神经元（顶部）和处于细胞凋亡状态的神经元，不稳定 MT 与稳定 MT 的比率增加。(B)表示微管中的动态不稳定过程。(C) MTs 代码示意图

任何以特定方式与 MT 结合的蛋白质都被视为MTBP，它们在功能上分为稳定剂、去稳定剂、加帽蛋白和交联剂。最著名的MTBP是包含 MT 相关蛋白 (MAP) 家族，其中包括 tau 蛋白和MAP2、MAP6。微管蛋白可以经历10多种不同的PTM，其中一些仅发生在微管蛋白上，例如多聚谷氨酰化。与神经变性有关的主要修饰是乙酰化、去酪氨酸化和多聚谷氨酰化。

表2 主要 PTM、参与反应的催化酶和 PTM 对 MT/细胞的影响

靶向微管稳定性的治疗药物有Epothilone D (BM2-241027)、TPI-287、紫杉醇、NAP (Davunetide)，靶向微管蛋白翻译后修饰的药物只有针对乙酰化过程，有几种组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 可将 α-微管蛋白脱乙酰化，例如 HDAC6 和 SIRT2。有研究表明抑制 SIRT2 可预防认知能力下降。HDAC6 抑制剂也观察到了积极作用。Vorinostat 是一种 HDAC 抑制剂，正在对轻度AD患者的耐受剂量进行研究（临床试验编号：NCT03056495）。

综上，恢复MT网络以及MT之间的平衡可能是阻止细胞死亡和神经变性进展的基础。目前尚不清楚 MT 异常在疾病过程中具有因果作用，还是代表神经退行性级联下游的共同终点。它们在没有明显的Aβ和tau病理学的情况下存在，就像 VaD 的情况一样，被认为可能是疾病早期的变化。了解这些事件发生的时间顺序将为早期临床前阶段阻止痴呆过程提供一个新的治疗途径。

参考文献

Estibaliz Santiago-Mujika et al, Tubulin and Tubulin Posttranslational Modifications in Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia, Front. Aging Neurosci., 29 October 2021 ,https://doi.org/10.3389/fnagi.2021.730107

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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