Cell：一个月内连续发表2篇岛叶相关研究！其中李波团队发现岛叶介导动力的神经机制

01

第一篇

自19世纪早期德国神经解剖学家J.C. Reil首次命名岛叶皮层（insular cortex）以来，研究人员发现这一脑区不仅参与处理味觉等感觉信息，也具有调控情感和认知行为的功能。

值得一提的是，早期研究发现岛叶损伤的中风病人出现严重的动力下降、烟瘾减弱甚至消失等症状。其它研究发现岛叶功能的异常还与抑郁症等心理和精神疾病密切相关。这些以前的研究提示岛叶可能参与调控动力(motivation/vigor)相关的行为，然而其具体的神经环路基础仍非常不清楚。

北京时间2021年12月10日凌晨0时，美国冷泉港实验室李波研究组在Cell在线发表题为“A genetically defined insula-brainstem circuit selectively controls motivational vigor”的研究论文，揭示了岛叶皮层神经元介导动力行为的神经基础。

该研究通过结合在体钙信号成像、光遗传学、病毒标记策略、光纤记录以及丰富多样的小鼠定量行为学范式，发现了岛叶皮层深层(layer 5B)神经元到脑干（brainstem）孤束核（nucleus tractus solitarii）的神经环路在调控动力行为中发挥重要作用。

作者训练小鼠学会在听到条件性声音刺激（conditioned stimulus）时进行舔水管来获得相应奖赏。通过调节行为学参数或者小鼠生理状态（小鼠的渴水程度、奖赏的大小或对小鼠进行限盐），作者可进一步操控小鼠获取奖赏动力的强弱。作者使用Fezf2-CreER小鼠特异性地标记了位于岛叶皮层深层的一群神经元，并通过在体钙成像观察了这群神经元的钙活动变化。他们发现很大比例的这群岛叶神经元参与编码动力，而与单纯的舔水管的动作无关。进一步的光遗传抑制实验证实了这群神经元对于小鼠舔水的动力至关重要，而对舔水的动作并无影响。

那么这群岛叶神经元是通过哪条神经环路介导动力呢？作者追踪了这群神经元的下游神经环路，发现其中一个特异的投射脑区是位于脑干的孤束核。孤束核传统上被认为是往大脑传递味觉信息的中继站。令人惊讶的是，通过光遗传操控，作者发现激活岛叶Fezf2神经元到孤束核这一神经环路可显著增强小鼠舔水的动力。如果训练小鼠在滚轮上跑动获得奖赏，光遗传激活这一环路同样能增加小鼠跑动的动力。光遗传抑制这一环路则会分别减弱小鼠舔水或者跑动的动力，而不影响小鼠的运动能力。进一步的实验发现操控这一环路的神经活动并不会影响小鼠的进水量、摄食量，以及对于奖赏的价值编码。

有趣的是，作者还发现岛叶Fezf2神经元到孤束核这一神经环路对动力的调节作用受个体内在状态、外在奖赏刺激的价值大小以及学习经验影响。当小鼠处于温饱状态、奖赏刺激价值小或者小鼠还未学会获得奖赏时，光遗传激活这一环路对动力行为的调控能力很弱。

以前的研究发现伏隔核也参与调控动力，那么Fezf2神经元对动力的调控作用是否是通过影响伏隔核而实现的呢？通过同时进行光遗传激活实验和光纤记录伏隔核的多巴胺信号，作者发现增强岛叶Fezf2神经元到孤束核神经环路的活性可以增加多巴胺在伏隔核的释放。这一增加的效果只在小鼠处于口渴状态时明显，而当小鼠处于温饱状态时并不显著。

图文摘要

这一研究揭示了岛叶参与调控动力的具体的神经环路机制。抑制或激活岛叶到孤束核这一神经环路可以特异减弱或增强个体的动力，而不影响对奖赏的价值编码和摄食进水行为，这些特点与传统的控制动力的神经环路有很大区别。该发现为成瘾、抑郁症等相关精神疾病的治疗提供了一个全新的方向和线索。

美国冷泉港实验室李波教授与博士后邓菡菲为本文的共同通讯作者。博士后邓菡菲和肖雄为文章的共同第一作者。该研究得到了李波教授的长期合作者Z. Josh Huang （黄佐石）教授（Duke University）， 李毓龙教授（北京大学），Kimberly Ritola研究员（HHMI Janelia Research Campus），和Adam Hantman教授（HHMI Janelia Research Campus）的大力帮助。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.019

02

第二篇

越来越多的证据表明大脑调节外周免疫，但大脑是否以及如何代表免疫系统的状态仍不清楚。2021年11月8日，以色列理工学院Asya Rolls团队在Cell 在线发表题为“Insular cortex neurons encode and retrieve specific immune responses”的研究论文，该研究展示了大脑的岛叶皮层 (InsCtx) 存储与免疫相关的信息。 

在小鼠中使用活性依赖性细胞标记 (FosTRAP)，该研究捕获了 InsCtx 中在两种不同炎症条件下活跃的神经元集合（葡聚糖硫酸钠 [DSS] 诱导的结肠炎和酵母聚糖诱导的腹膜炎）。这些神经元集合的化学重新激活足以广泛地恢复这些神经元被捕获的炎症状态。因此，该研究表明大脑可以存储和检索特定的免疫反应，将免疫记忆的经典概念扩展到炎症信息的神经元表征。

论文摘要图

越来越多的数据表明，大脑可以影响免疫力，例如，压力的影响、中风以及外周免疫系统的奖励系统活动。然而，对这种神经免疫相互作用的理解仍然有限。重要的是，不知道大脑如何评估和代表免疫系统的状态。

作为中央调节器，大脑很可能从它控制的任何系统接收反馈，并由此形成免疫系统的表征。这个概念得到了几条证据的支持。首先，在解剖学上，大脑通过来自外周免疫器官（如脾脏和淋巴结）的感觉输入接收免疫相关信息；其次，大脑对外周免疫胁迫做出反应：例如，神经影像学研究发现在外周炎症期间特定大脑区域（例如杏仁核、下丘脑、脑干、丘脑和岛叶皮层 [InsCtx]）的激活增加；最后，免疫系统已被证明通过将特定的免疫反应（例如免疫抑制）与外部线索相关联来对免疫调节做出反应，这样单独的线索的呈现就可以引发免疫反应。这表明大脑编码免疫相关信息。此外，病变研究确定了免疫调节所需的特定大脑区域，特别是 InsCtx。然而，从未直接证明大脑中存在这种免疫表征。

该研究旨在测试大脑中免疫相关信息的存在，并确定其与免疫调节的相关性。该研究假设 InsCtx，特别是后部 InsCtx，适合包含免疫系统。该区域被认为是内感受的主要皮层部位（即对身体生理状态的感知）并整合了有关身体感觉的信息，例如疼痛、饥饿和内脏信号。尽管免疫相关信息不是内感受的传统方面，但它可以提供生物体生理状态的重要指示。此外，InsCtx 可以很好地收集免疫相关信息，因为它接收来自对免疫信号做出反应的外周神经元的输入。最后，如前所述，病变研究表明 InsCtx 对免疫调节至关重要。 

该研究展示了大脑的岛叶皮层 (InsCtx) 存储与免疫相关的信息。 在小鼠中使用活性依赖性细胞标记 (FosTRAP)，该研究捕获了 InsCtx 中在两种不同炎症条件下活跃的神经元集合（葡聚糖硫酸钠 [DSS] 诱导的结肠炎和酵母聚糖诱导的腹膜炎）。这些神经元集合的化学重新激活足以广泛地恢复这些神经元被捕获的炎症状态。因此，该研究表明大脑可以存储和检索特定的免疫反应，将免疫记忆的经典概念扩展到炎症信息的神经元表征。

一个基本问题是生物体在编码如此详细和特定的免疫信息方面的进化优势的性质。一种可能性是，不断记录外部线索（例如地点和气味）的大脑也会记录自己对这些经历的反应，以此作为一种手段，以便对反复出现的刺激做出更有效的预期免疫反应。然而，这种潜在有益的生理反应也可能导致适应不良的情况。例如，大约 150 年前表明，用人造花呈现对花粉过敏的患者足以诱发过敏反应。此外，许多肠道相关疾病在病因学上被认为是身体疾病，由情绪突出的经历诱发。对此类疾病的潜在机制了解有限，阻碍了目前可用的临床干预措施的有效性。该研究结果揭示了抑制 InsCtx 活性作为抑制外周炎症的一种手段的潜力。因此，这项研究为理解这些病理状况增加了另一个视角，并且可能是治疗干预的途径。

注：本篇解读内容较为简单，来源：inature，详细内容请参见：

文献原文地址

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01223-X