Front.aging neurosci-AD小鼠海马NMDARs功能缺陷和突触可塑性

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经系统疾病，其特征是学习和记忆功能受损，产生认知功能障碍。AD患者海马体积缩小，特别是海马CA1区是AD是受损最严重的区域之一，可作为辅助检查区域，提高AD诊断的准确性。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）是主要的配体门控谷氨酸受体，对神经元发育、突触可塑性和兴奋性毒性至关重要。淀粉样蛋白 β (Aβ) 是AD的病理标志之一，直接干扰神经元的NMDAR功能。来自宁波大学医学院的研究团队研究了AD模型动物海马CA1 N-甲基-D-天冬氨酸受体功能缺陷和突触可塑性的神经病理生理学的改变。

研究结果

1、APPS1/PS1小鼠6/8月龄认知功能受损情况

通过Y迷宫、新位置识别（NLR）和新物体识别（NOR）测量小鼠认知功能情况。结果表明，在 Y 迷宫中，4月龄APP/PS1小鼠与年龄匹配的WT小鼠没有差异，6月龄和8月龄APP/PS1小鼠表现出自发交替减少，NOR中鉴别指数降低。结果说明，APP/PS1小鼠在6个月大时表现出工作记忆和长期识别记忆受损，在8个月大时表现出空间识别记忆受损。利用巴恩斯迷宫以进一步验证 APP/PS1 小鼠的认知功能障碍。在4月龄的WT和APP/PS1小鼠中，没有观察到统计学上的显着差异（图 1C-E）。在 6月龄的小鼠中，APP/PS1小鼠在目标象限中花费的时间减少（图 1G），与 WT小鼠相比，在逃逸潜伏期中没有观察到差异。8个月大的APP/PS1小鼠在训练阶段的第3天和第4天逃逸潜伏期都减少（图 1I），在目标象限中花费的时间减少了（图1J），与WT小鼠相比，错误数量有所增加（图 1K）。这些结果与NLR测试的结果一致，表明APP/PS1小鼠的记忆任务表现有进行性下降，这也与海马体密切相关。

图1  4、6和8月龄的WT和APP/PS1小鼠的Barnes迷宫表现

2、6月龄的消暑运动活动减少，8月龄的小鼠CA1 LTP受损

6 个月大的 APP/PS1 小鼠在新环境中的运动活动减少，但未发现活动性和认知能力之间存在显着相关性。作者检查了相同年龄的APP/PS1小鼠的侧支CA1 锥体神经元突触的LTP，与对照小鼠相比，8月龄的APP/PS1小鼠CA1区域的LTP显着降低。

图2  8月龄APP/PS1小鼠CA1锥体神经元LTP和NMDAR sEPSC

3、8月龄小鼠神经改变情况

8月龄的APP/PS1小鼠CA1锥体神经元N-甲基-D-天冬氨酸受体电流降低，AMPAR sEPSCs 与NMDAR sEPSCs 的比例显着增加。此外，小鼠锥体神经元的形态复杂性和树突棘降低，海马中N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基和相关突触蛋白的表达水平降低。

综上，认知功能障碍是AD最显著的症状，通常先有一段时间的轻度认知障碍 (MCI)。与之前的报道一致，作者证实了认知功能随着APP/PS1小鼠年龄的增加而恶化，包括工作记忆、短期空间记忆、长时识别记忆和空间学习记忆。这些认知任务主要反映依赖海马体的学习和记忆能力。结果提示，8月龄的APP/PS1小鼠的海马功能异常。
海马CA1区突触可塑性指标的长时程增强与空间学习和记忆密切相关，CA1区LTP降低常见于以认知功能障碍为特征或伴有认知功能障碍的疾病，例如 AD、精神分裂症和抑郁症。许多形式的LTP的引发需要NMDAR激活，可塑性的减弱或增强主要受通过NMDAR流入的Ca ²⁺动力学控制。越来越多的证据表明，AD中NMDAR相关的突触异常，这与作者的结果一致，即海马CA1中NMDAR介导的sEPSC减少，会使APP/PS1小鼠的突触可塑性受损。
蛋白质印迹实验显示APP/PS1小鼠海马CA1中NR2A和NR2B的表达水平降低。这些结果表明NMDAR介导的sEPSC的减少可能是由于特定受体亚基的低表达造成的。此外，在 APP/PS1小鼠的海马CA1中观察到PSD95和SNAP25的表达水平降低，下调的PSD95表达可能是APP/PS1小鼠树突棘密度降低的原因。图3 认知障碍机制示意图
但是作者的研究存在一些局限性，比如对受体亚基蛋白表达的检测和电生理研究并没有区分NMDAR的位置（突触内部或外部），这需要更细致的研究来确定疾病进展过程中NMDAR 功能的动态变化，并区分AD模型中突触和突触外NMDAR的变化，需要进一步研究NMDAR 功能障碍的破坏性影响，以开发更有效的针对AD机制的靶向治疗。

参考文献

Le Xu, Yiying Zhou, Linbo Hu, Hongde Jiang, Yibei Dong, Haowei Shen, Zhongze Lou, Siyu Yang, Yunxin Ji, Liemin Ruan and Xiaoqin Zhang，Deficits in N-Methyl-D-Aspartate Receptor Function and Synaptic Plasticity in Hippocampal CA1 in APP/PS1 Mouse Model of Alzheimer’s Disease，Front. Aging Neurosci., 30 November 2021，https://doi.org/10.3389/fnagi.2021.772980
编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 
校审: Simon (Brainnews编辑部)点击上方名片关注我们

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