收藏| 深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所近五年代表性成果汇编
中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院）脑认知与脑疾病研究（以下简称“脑所”）所于2014年11月始揭牌筹建，并于2016年11月正式成立。脑所定位于脑认知神经基础、非人灵长类脑疾病动物模型资源库建立及脑疾病机制与治疗新策略研究，以脑科学研究新技术、脑疾病诊疔新技术、新药物研发和产业化应用与服务为需求牵引，将应用基础研究的研发能力在深圳生根，促进自主创新与国家生物产业需求有机结合，成为国际一流研究机构和生物医药企业共享开放的、有国际影响力的平台，加强技术服务、成果转化、技术转移力度，实现科学前沿对创新驱动发展的实质贡献。
下面，跟随小编一起来回顾一下脑所揭牌筹建以来的代表性科研成果（按时间顺序排列）。
了解更多脑科学相关研究成果，请关注“脑科学与脑技术”公众号、脑所官网。
01
光遗传技术调控胶质细胞功能
2014年12月17日，由深圳先进院脑所王立平研究员和杨帆研究员团队，在Nature Communications 在线发表题为“Activated astrocytes enhance the dopaminergic differentiation of stem cells and promote brain repair through bFGF”的文章。
该研究发现利用光遗传技术（Optogenetics）调控胶质细胞对受损的多巴胺能神经元功能有重要的修复作用。此项研究成果，有望为探索包括帕金森氏病在内的神经退行性疾病或其他精神疾病新的发生机制和治疗机理提供新的研究思路和理论支撑，也可为针对这些疾病研发新的药物或物理刺激治疗提供新的潜在治疗靶点。
该成果发表后至今已被正面引用48次。Progress in Neurobiology（IF：11.685）杂志主编匹兹堡大学医学院 Michael J. Zigmond 教授引用了该项发现，讨论了胶质细胞受体在神经元功能调控中的作用。瑞士苏黎世大学儿童医院University Children’s Hospital Zurich的Martin Baumgartner教授引用我们的工作：我们认为激活的胶质细胞构成了一个细胞微环境，通过分泌bFGF对胶质细胞瘤的发展起到作用。此外，Theranostics（IF：11.556）杂志主编，美国国立卫生院NIH的Chen Xiaoyuan 教授引用我们的工作认为我们的研究为神经干细胞的分化和在神经系统疾病中的功能调节提供新线索。
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02
介导视觉本能恐惧反应的皮层下通路
2015年4月9日，深圳先进院脑所王立平研究员和蔚鹏飞副研究员团队在Nature Communications上在线发表了题为“Processing of visually evoked innate fear by a non-canonical thalamic pathway”的研究论文。
综合运用光遗传学、多通道在体电生理记录、嗜神经病毒示踪等多种技术手段，研究团队以小鼠为实验对象，发现了一条不经过视觉皮层，从上丘-丘脑后外侧核-杏仁核快速介导视觉恐惧信息诱发本能防御行为的神经通路，为情绪性视觉的皮层下通路假说提供了详实的动物学实验证据。
论文被Nature、Cell、Neuron 等一流杂志引用约140次（他引）。2020年，伦敦大学学院（UCL）的Jessica McFadyen 教授在顶级综述杂志Nature Review Neuroscience 上撰文认可了团队的工作，评价说“Wei等人首次揭示了从上丘，经过丘脑枕到达杏仁核的皮层下神经通路对本能行为的调控”。
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03
精确解析了颞叶癫痫的传递方向
2016年3月21日，深圳先进院脑所鲁艺研究员和王立平研究员团队共同在Nature Communications 期刊上发表了题为“Optogenetic dissection of ictal propagation in the hippocampal-entorhinal cortex structures”的研究论文。
本研究首次采用光遗传技术在活体水平揭示了颞叶癫痫的主要传递方向：“海马-内嗅皮层”（DGH-MEC）。此外，作者还发现选择性地兴奋海马中间神经元能直接阻断颞叶癫痫的传递并挽救小鼠的异常行为，证实了海马中间神经元是重要干预靶点，有望为颞叶癫痫的治疗提供新的理论依据。
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04
蓝斑-上丘（LC-SC）去甲肾上腺素能神经环路参与防御行为调控的机制
2018年3月2日，深圳先进院脑所王立平研究员和李蕾副研究员团队在Current Biology 以长文论文的形式在线发表了最新研究成果“压力应激强化视觉恐惧信号处理的神经环路机制”（Stress Accelerates Defensive Responses to Looming in Mice and Involves a Locus Coeruleus-Superior Colliculus Projection）。
该研究综合利用神经环路示踪、光遗传学、药物遗传学等技术方法发现：在压力应激下，位于脑干的蓝斑核团（Locus Coeruleus）去甲肾上腺素能神经元到上丘（Superior Colliculus）的神经环路被激活，并通过上丘核团的去甲肾上腺素能受体对视觉恐惧信号处理过程进行调控，加剧了动物的防御行为反应，这为深入揭示大脑对恐惧等复性情绪的调控机制，从神经环路结构与功能异常的角度理解精神疾病的发生机制干预策略和治疗靶点，提供了新的思路。
该成果发表后至今已被正面引用超过60余次，包括连续6期Neuron 期刊论文的引用。美国科学院院士、斯坦福大学骆利群教授评价道 “该研究用精巧的实验设计阐明蓝斑-去甲肾上腺素能的复杂系统到上丘这一特定靶点的连接，及其在本能行为中的调控作用。这是一个非常漂亮的工作。”
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05
腹侧被盖区谷氨酸能神经元响应条件化奖赏与厌恶的特性
2019年5月13日，深圳先进院脑所王立平研究员团队在中国科学院院刊《科学通报》（Science Bulletin），在线发表题为“Characterization of glutamatergic VTA neural population responses to aversive and rewarding conditioning in freely-moving mice”的研究论文。
该研究利用在体光纤钙信号记录、奖赏与恐惧的行为学范式、神经环路示踪等技术揭示了VTA VGLUT2神经元对于不可预测和习得性的正性奖赏以及负性的恐惧反应的差异化编码机制，并且发现VTA VLGUT2神经元在习得性的奖赏和恐惧记忆中的不同作用。
阅读链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2019.05.005
06
一条腹侧被盖区的GABA能神经元相关的神经环路介导基于视觉的本能防御反应
2019年6月12日，由深圳先进院脑所王立平研究员团队与中国科学院武汉物数所徐富强教授团队（中国科学院武汉物数所为该团队原属单位，现属深圳先进院脑所），联合在Neuron 在线发表题为“A VTA GABAergic neural circuit mediates visually evoked innate defensive responses”的研究长文。
该研究发现从上丘（Superior colliculus，SC）到腹侧被盖区（Ventral tegmental area, VTA）的GABA能神经元到中央杏仁核（Central nucleus of amygdala, CeA）的一条神经环路，介导基于视觉的天敌威胁诱发的本能防御反应的“逃跑”行为，对有关上丘与VTA的神经环路参与本能恐惧情感的解析，将为理解物种生存、防御策略潜在的机制以及与恐惧、焦虑等精神障碍提供可能的治疗靶点和干预手段。
该论文发表后，被包括Nature Reviews Neuroscience, Neuron, Trends in Neuroscience, Current Biology, PLOS Biology 等在内国际知名期刊引用达47次，伦敦大学学院的Raymond J. Dolan教授（H-index=204, 2017全球最具影响力生命科学家Top3）在Nature Reviews Neuroscience 引用了该项发现，集中讨论了视觉中枢上丘到情感中枢杏仁核脑区的“中继”结构（包括VTA）的新功能，以及情绪状态对于防御行为决策的影响。纽约大学医学院教授Dayu Lin高度赞扬了此项工作，Dayu Lin教授在Trends in neurosciences（IF=13.837）写专刊报道了该论文的重要发现，称“文章深入地研究了视觉天敌威胁的神经环路，为本能防御行为的神经环路提供了新的见解”；霍华德休斯医学研究所Janelia高级组长Joshua T.Dudman2019年Neuron 发表综述论文给予引用，“Zhou等人研究表明多巴胺神经元接收来自腹侧被盖区等不同的输入来源可以编码规划、协调以及自主行为的运动特征”；剑桥大学MRC分子生物实验室教授MarcoTripodi2019年Current Biology 发表文章给予正面引用，“最新的研究有力支持了腹侧被盖区GABA能神经元介导迫近威胁的本能防御反应，是显著的而且天生厌恶的”。
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07
深圳先进院等脑科学国际团队建立新型自闭症非人灵长类动物模型
2019年6月12日，依托深港脑科学创新研究院和筹划中的深圳市脑解析与脑模拟重大科技设施研究平台，深圳先进院脑所、美国麻省理工学院、中山大学、华南农业大学等国际团队合作攻关，在国际顶级学术期刊Nature 上发表题为”Atypical behaviour and connectivity in SHANK3 -mutant macaques”的研究文章。论文作者之一、美国麻省理工学院麦戈文脑研究所所长罗伯特·德西蒙表示：“我们相信非人灵长类动物模型未来对理解自闭症的病理、促进药物研发与应用将起到积极作用。截止目前，该论文被引频次高达76次。
文中报道了研究人员借助CRISPR基因编辑系统在猕猴上成功改造了与自闭症高度相关的SHANK3 基因，并将CRISPR组分注射入受精的猕猴卵中，通过代孕猴成功产生了携带SHANK3 突变的猕猴。分析发现突变猴表现出与自闭症患者相似的行为特征，如睡眠紊乱、重复性刻板行为增加以及社会交互减少。在观看社会性刺激时，突变猴呈现异常的眼运动模式以及长潜伏期的瞳孔反应，这些表现与自闭症患者高度一致。MRI扫描进一步发现突变猴大脑结构和功能均存在与自闭症患者相似的异常。结构上表现为灰质体积的降低，功能上表现为脑区间（如后扣带回与内侧前额叶之间）长程连接减少，局部连接增强。该项研究证明了新型转基因自闭症灵长类动物模型的成功建立，为更加深入地理解自闭症的神经生物学机制并开发更具转化价值的治疗手段提供了更好的研究基础。
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08
生理及病理条件下BNST-NAc环路调控焦虑样行为的机制
2020年6月18日，深圳先进院脑所屠洁研究员与王立平研究员团队在Molecular Psychiatry 上在线发表题为“A new GABAergic somatostatin projection from the BNST onto accumbal parvalbumin neurons controls anxiety”的研究论文。
课题组综合运用光遗传学、在体多通道电生理、膜片钳、行为学、功能磁共振、神经环路示踪、光纤钙信号记录、药物遗传学等研究技术首次解析了一条新的由BNST投射到NAcPV的抑制性神经环路及其在生理和病理条件下调控焦虑样行为的作用机制。
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09
毒品成瘾记忆形成和维持的丘脑环路机制
2020年7月16日，深圳先进院脑所朱英杰研究员团队联合美国斯坦福大学陈晓科研究员团队，在Neuron 在线发表题为“Orchestrating Opiate-Associated Memories in Thalamic Circuits”的文章。
研究团队发现两条丘脑下游环路与成瘾记忆有密切关系：丘脑室旁核PVT→CeA环路是药物成瘾记忆形成的关键神经通路，负责将阿片类药物产生的奖赏与环境联系起来；PVT→NAc→LH环路是成瘾记忆维持的重要神经通路，通过光遗传等技术手段在记忆的提取阶段操纵PVT→NAc或NAc→LH通路，能够消除成瘾的关联记忆，从而阻止复吸行为的发生。该研究为通过消除成瘾记忆来戒除毒瘾提供了多个潜在的靶点。
该文章自发表以来，被Nature Neuroscience, Nature Communications, Trends in neurosciences 等在内的国际知名期刊引用17次。加州大学圣地亚哥分校Byungkook Lim教授高度赞扬了此项工作，在Neuron 杂志表示：“操纵PVT神经元活性可能是治疗阿片复吸的一种强有力的治疗策略，这些发现极大地拓展了我们对丘脑控制成瘾记忆形成和存储的认知”。
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10
慢性压力应激引发骨丢失的中枢神经环路机制
2020年9月10日，由深圳先进院脑所杨帆研究员和王立平研究员团队牵头，联合中国航天员科研训练中心李莹辉教授团队，在Journal of Clinical Investigation 在线发表题为“A GABAergic neural circuit in the ventromedial hypothalamus mediates chronic stress–induced bone loss”的文章。
该研究发现一条由终纹床核（the bed nucleus of the stria terminalis, BNST）到下丘脑腹内侧核（the ventromedial hypothalamus, VMH）再到孤束核（the nucleus tractus solitaries, NTS）构成的中枢神经环路，通过调节外周交感神经系统活动调节慢性压力应激诱发的骨丢失过程。
文章发表后入选JCI This Month 当期亮点性论文；同领域先驱科学家、美国医学科院院士、哥伦比亚大学遗传发育系主任Gerard Karsenty 教授对该项研究进行积极评价，称这是一篇重要而漂亮的论文（Congratulations on an important and beautiful paper in the JCI）。此外，Altmetrics数据库统计数据显示，该论文的关注度分数为86，在该数据库所有文章中排前5%。
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成年动物体感皮层季节性的可塑研究
深圳先进院脑所Robert Naumann研究员团队，整合国际资源，联合来自德国、以色列科学家，在PNAS期刊上在线发布标题为“Seasonal plasticity in the adult somatosensory cortex”的研究成果。
该成果深入研究了小臭鼩（Etruscan Shrew）脑结构和功能随季节性的变化。利用核磁共振、在体双光子钙成像、原位杂交等技术，从大体解剖追踪到细胞水平的变化，从行为学追踪到皮层神经元活性的变化，明确了冬夏两季皮层神经元构筑的变化。这些解剖学的变化可以解释冬季动物体感皮层中更多神经元被触觉信号抑制的实验现象，从而揭示小臭鼩冬季捕猎时对猎物选择“饥不择食”的自然现象的神经机制。
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基于液态金属的柔性可拉伸电极阵列的研发
2021年3月12日，深圳先进院脑所鲁艺研究员、王立平研究员与南方科技大学蒋兴宇教授和哈尔滨工业大学刘绍琴教授合作，共同在Small 期刊上发表了题为“Printed stretchable liquid metal electrode arrays for in vivo neural recording”的研究论文。
本研究提出了一种基于丝网印刷的液态金属柔性电极阵列的制备方法。该电极阵列能在大形变(≈108%)下仍保持稳定的电学性能和力学性能。此外，液态金属电极阵列可以自发地与大脑表面共形接触，并记录高通量皮层脑电图信号，实现了在癫痫发作的不同状态下对癫痫样活动的精准监测。此研究提供了一种新的可拉伸神经电极阵列的制备策略，将为癫痫等神经精神疾病的诊断和研究提供重要工具。
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3D-AI动物行为自动化、高通量识别和分析系统研发成功
2021年5月13日，深圳先进院脑所王立平研究员与蔚鹏飞副研究员团队在Nature Communications 上在线发表了题为“A Hierarchical 3D-motion Learning Framework for Animal Spontaneous Behavior Mapping”的研究论文。
文章报道了团队研发成功的三维、精细化动物行为采集及分析系统。无需在动物身上添加任何标记，就能够精准的获取动物的三维运动姿态。此外，该项工作还提出了一个自动化无监督的动物三维行为分析系统Behavior Atlas，替代以往的人工对动物行为的评估方式，可以实现客观、精准的动物行为量化。通过该项技术，该论文其发现了潜在的孤独谱系障碍小鼠模型的疾病相关刻板行为。
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前庭神经核特异神经元亚型参与负性情绪与眩晕、姿态失衡的神经机制
2021年5月31日，深圳先进院脑所王立平研究员团队与法国Aix Marseille University-CNRS实验室的Christian Chabbert教授团队在合作项目中取得了新的进展，相关研究成果以“Selective Optogenetic Stimulation of Glutamatergic, but not GABAergic, Vestibular Nuclei Neurons Induces Immediate and Reversible Postural Imbalance in Mice”为题发表在国际学术刊物Progress in Neurobiology 上。
研究揭示了前庭神经核特异神经元亚型参与负性情绪与眩晕、姿态失衡的神经机制，为临床VN功能异常导致的神经疾病（晕动病、偏头痛、帕金森氏病）以及精神疾病（焦虑、抑郁、创伤后应激障碍等）伴眩晕症的治疗提供了相关理论基础。
阅读链接：https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2021.102085
15
实现活体突触完整量子化神经递质释放检测
2021年6月1日，深圳先进院脑所孙坚原研究员，陈培华副研究员，申雪峰副研究员团队牵头，联合南方科技大学、中国科学院生物物理研究所及中国科学院化学研究所等组成的跨学科团队，在Biosensors and Bioelectronics 在线发表题为“Measurement of intact quantal packet of transmitters released from single nerve terminal by loose-patch amperometry”的文章。
该研究报道了一种完整检测新型活体突触和轴突曲张体量子化神经递质释放的技术。该技术是电生理与电化学技术的有机结合，并引入纳米驱动技术，保证记录电极足够靠近递质释放位点，在封闭的空间内对单个囊泡的递质释放实现完整的记录，为解析大脑神经突触量子化信息传递奠定了关键的方法学基础。
阅读链接：https://doi.org/10.1016/j.bios.2021.113143
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100小时完成迄今最高精度猕猴脑图谱测绘
2021年7月26日，深圳先进院、中国科学技术大学毕国强教授和刘北明教授率领深圳先进院、中科大和合肥综合性国家科学中心人工智能研究院团队通过自主研发的高通量三维荧光成像VISoR技术和灵长类脑图谱绘制SMART流程，并与中科院昆明动物所胡新天研究员团队、中科院深圳先进院徐富强研究员团队、以及美国麻省理工学院、南加州大学、加州大学洛杉矶分校等单位科学家合作，实现了对猕猴大脑的微米级分辨率三维解析。相关研究成果以“High-throughput mapping of a whole rhesus monkey brain at micrometerresolution”为题在线发表于Nature Biotechnology 。
华盛顿大学圣路易斯分校教授、美国科学院院士David Van Essen 评论该项研究: ”Thestudy by Xu et al. is a technical tour de force that marks a stunning advancein our ability to map long-distance connectivity accurately and efficientlythroughout the entire brain of the macaque monkey.”（徐等人的研究是一项技术杰作，标志着我们在整个猕猴大脑中准确有效地绘制长距离连接的能力取得了惊人的进步。）英国《每日邮报》报道该研究的标题为“World’s first high-resolution, 3D image of a monkey BRAIN is revealed: Incredibly detailed scan could pave the way for treatments for human diseases such as Parkinson’s（世界首个高分辨三维猴脑图像发布：不可思议的细节扫描可为治疗帕金森病等人类疾病铺平道路）。”
VISoR高速三维荧光成像技术通过斜截面扫描照明与同步成像实现了在样品连续运动时进行无模糊的图像采集，消除了传统大样品成像需要在不同的小视野切换、停顿所带来的时间损失，数据采集速度比当前通用于小鼠脑图谱绘制的几种三维光学成像技术提升数十倍，使得猴脑图谱解析成为可能。VISoR技术作为当前世界最快的大尺度三维组织成像方法，可以对各种模型动物大脑进行高通量、高精度的定量解析，并可扩展至其它组织器官，在大规模药物筛选、快速病理诊断，以及更大型生物样品成像等领域都有广阔的应用前景。这项技术产生的超大规模数据与人工智能技术的结合，将有望帮助理解人类大脑和身体器官的精细结构及其在疾病中的变化规律，加速医疗诊断和药物研发，促进人类健康。
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骨源因子调控中枢髓鞘功能的全新机制
2021年10月22日，由深圳先进院脑所李翔研究员团队领导，并联合厦门大学陈颖教授团队，在Science Advances 在线发表题为“Osteocalcin attenuates oligodendrocyte differentiation and myelination via GPR37 signaling in the mouse brain”的研究论文。
文章揭示了骨源性激素骨钙素调节中枢神经系统髓鞘结构的关键作用，并首次鉴定介导这一中枢功能的全新受体——G蛋白偶联受体GPR37。项目团队利用基因敲除鼠及原代细胞培养，结合电镜分析、免疫染色等技术方法，从不同层面充分证实骨钙素能够通过GPR37调节中枢髓鞘的功能。该研究从“ 外周—中枢”的角度，为调节骨功能探索维持中枢神经系统稳态的新措施提供了理论依据，还为相关神经系统疾病的外周干预提供新策略和新思路。
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自由探索行为中海马—前额叶网络theta振荡特征
由深圳先进院脑所詹阳研究员团队牵头，联合北京师范大学系统科学学院、以及中国科学院沈阳自动化研究所机器人技术国家重点实验室等组成的跨学科团队在Science Bulletin 在线发表题为“Characterization of exploratory patterns and hippocampal–prefrontal network oscillations during the emergence of free exploration”的文章。
本工作利用探索大范围旷场环境的行为范式，开发了用于度量探索行为轨迹的计算方法，并且记录了小鼠大脑的场电位信号。开发的累积熵和短时熵方法可以分别表征累积探索行为和短时探索行为。局部场电位分析表明背侧海马的theta频段的功率与短时熵高度相关。机器学习的建模结果表明，利用背侧海马体和前额叶皮层的神经振荡可以准确地预测多种探索行为。并且，探索行为出现时，前额叶和背侧海马体theta频段的功率分别显著上升和下降。因此，在探索未知区域时背侧海马体和前额叶可以通过协同调节theta频段的神经活动来影响自由探索行为。
阅读链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2021.05.018
致读者：
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祝大家 元旦快乐！
图文编辑：邱子鉴
来源：脑科学与脑技术 公众号
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