曹鹏实验室聚焦神经环路，近六年代表作：1篇Science、2篇Nat Neurosci、2篇Neuron

曹鹏实验室研究概述

曹鹏博士，北京生命科学研究所研究员。其课题组以小鼠和非人灵长类为动物模型，针对脑疾病的生物学机制，从多个角度开展系统的研究。除使用常规手段（例如光遗传学和电生理记录）外，他们还开发新型囊泡分子工具，以刻画神经环路联结，并对神经环路的活动进行实时监测和精细操控。他们致力于发现新的神经环路，揭示其工作原理，并探索它们在脑疾病干预策略中的应用。近几年，他们的实验室的成果发表在Science、Nat Neurosci、Neuron、Nat Commun、eLife等杂志。

曹鹏实验室近几年代表作

1. Congping Shang, Zhihui Liu, Zijun Chen, Yingchao Shi, Su Liu, Dapeng Li, Qian Wang, Peng Cao. A parvalbumin-positive excitatory visual pathway to trigger fear responses in mice. Science 348: 1472-77 (2015)

2. Zhihui Liu, Zijun Chen, Congping Shang, Fei Yan, Yingchao Shi, Jiajing Zhang, Baole Qu, Hailin Han, Yanying Wang, Dapeng Li, Thomas Südhof, Peng Cao. IGF1-dependent synaptic plasticity of mitral cells in olfactory memory during social learning. Neuron 95: 106–122 (2017)

3. Congping Shang, Aixue Liu, Dapeng Li, Zhiyong Xie, Zijun Chen, Meizhu Huang, Yang Li, Yi Wang, Wei Shen, Peng Cao. A subcortical excitatory circuit for sensory-triggered predatory hunting in mice. Nature Neuroscience 22(6):909-920 (2019)

4. Zhiyong Xie, Dapeng Li, Xinyu Cheng, Qing Pei, Meizhu Huang, Huating Gu, Miao Zhao, Dandan Geng, Fan Zhang, Yuanwu Ma, Peng Cao. A brain-to-spinal neural circuit for repetitive self-grooming in mice. Neuron S0896-6273(21)00989-2. (2021) (doi: 10.1016/j.neuron.2021.11.028)

5. Zhiyong Xie, Huating Gu, Meizhu Huang, Xingyu Cheng, Yuan Xie, Zongxiang Tang, Fan Zhang, Peng Cao. Mechanically evoked defensive attack is controlled by GABAergic neurons in the anterior hypothalamic nucleus. Nature Neuroscience (2022) (doi: 10.1038/s41593-021-00985-4)

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2022 

Nature Neuroscience 

物竞天择，适者生存。生存斗争作为物种适应环境的主要行为方式，在漫长的生物进化过程中扮演了重要的角色。面对自然界中的天敌威胁，人类和动物进化出一系列相对保守的物种间生存斗争行为。该研究领域的先驱Fanselow 等人提出了经典的理论模型“Predatory Imminence Continuum”【1】，用于描述物种间生存斗争行为与“猎物-天敌”距离之间的对应关系。该模型指出，当猎物与天敌相距较远时，猎物优先采取静止不动和逃跑等防御策略；一旦与天敌正面交锋无处遁逃时，猎物则不得不采取积极的正面应对措施，开启防御攻击模式。防御攻击行为（defensive attack）是猎物对付天敌的最后一道防线，而这一重要的生存斗争行为的神经机制是一个长期悬而未决的科学问题。

2022年1月3日，北京生命科学研究所的曹鹏课题组在Nature Neuroscience上在线发表了题为Mechanically evoked defensive attack is controlled by GABAergic neurons in the anterior hypothalamic nucleus的研究论文。该研究发现，在陷入无法逃跑的绝境时，伤害性机械刺激是触发本能防御攻击行为的关键刺激（key stimulus），而下丘脑前核（anterior hypothalamic nucleus, AHN）中的γ-氨基丁酸能神经元 (GABAergic neurons) 则是编码伤害性机械刺激的关键神经群。这一研究不仅阐明了本能防御攻击行为的神经机制，还揭示出伤害性机械刺激引发的痛觉在物种间的生存斗争中的重要功能。

伤害性机械刺激是触发小鼠防御攻击行为的关键刺激

首先，作者使用C57BL/6小鼠进行了一系列行为学实验，探寻触发防御性攻击行为的关键刺激（key stimulus）。第一，作者在仿真蛇上涂抹蛇的气味以提供天敌的嗅觉信息，或者连接鳄鱼夹以施加伤害性机械刺激。含有天敌嗅觉信息的仿真蛇并没有触发小鼠的防御攻击行为，而当鳄鱼夹对小鼠尾部施加持续的伤害性机械刺激时，小鼠对仿真蛇发动撕咬的攻击行为。这一行为在黑暗中依然存在，暗示视觉可能并不参与在这一行为的触发。第二，作者把鳄鱼夹和无威胁的物体（如塑料瓶盖、木块等）连接，发现当鳄鱼夹“咬住”小鼠尾部时同样能触发防御攻击行为。这些结果说明，鳄鱼夹连接的物体并不重要，重要的是鳄鱼夹提供的伤害性机械刺激。第三，作者使用了Cre 酶依赖的白喉毒素 iDTR-DT系统，通过腹腔注射白喉毒素DTX杀死背根神经节中的Mrgprd+神经元，同样可以显著减弱防御攻击行为。因为背根神经节中的Mrgprd+神经元是一类对伤害性机械刺激敏感的感觉神经元，所以这个实验结果再次证明伤害性机械刺激可以通过Mrgprd+神经元引发防御攻击行为。第四，作者证明，这种机械刺激触发的防御攻击行为无性别差异。第五，作者通过改变仿真蛇的重量和实验环境的面积来调节防御情景中的“可逃脱性”，发现“可逃脱性”的高低也可能是机械刺激触发防御攻击行为的一个决定因素。总之，以上一系列实验结果表明：在无法逃脱的情况下，伤害性机械刺激可能是触发防御攻击行为的关键刺激（key stimulus）。

vGAT+ AHN神经元是触发小鼠防御攻击行为的必要条件

然后，作者寻找防御攻击行为的中枢机制。他们运用荧光原位杂交技术（FISH），发现AHN脑区中的神经元类型主要为vGAT阳性神经元。为了实现对vGAT+ AHN神经元进行失活，作者联合使用了Cre-LoxP 系统和抑制性光遗传工具GtACR1。在vGAT-IRES-Cre小鼠的AHN脑区注射了AAV-DIO-GtACR1-2A-EGFP并包埋了光纤，诱导 GtACR1 蛋白特异性表达在AHN脑区vGAT+神经元中。作者使用连接鳄鱼夹的仿真蛇“咬”住小鼠尾巴，诱导小鼠攻击仿真蛇，然后给予持续蓝光抑制vGAT+ AHN神经元。与对照组小鼠相比，实验组小鼠的攻击频率和攻击时长显著地降低了，暗示vGAT+ AHN神经元是伤害性机械刺激引发的防御攻击行为的必要条件。

vGAT+ AHN神经元对机械刺激的强度和位置进行编码

为了揭示vGAT+ AHN神经元与伤害性机械刺激之间的联系，作者使用了钙成像光纤记录系统，在vGAT-IRES-Cre小鼠AHN 脑区注射AAV-DIO-GCaMP7，观测了vGAT+ AHN神经元在不同场景下接受不同刺激时的钙信号。自由活动的小鼠在尾部被鳄鱼夹“咬”住后，钙信号出现大幅升高，在其他场景中（如自由活动或探索），vGAT+ AHN神经元的钙信号有轻微的幅值升高。作者还发现，在社交场景下当实验小鼠被CD1小鼠攻击时，vGAT+ AHN神经元的钙信号也显著上升。这些数据表明，vGAT+ AHN神经元优先响应伤害性机械刺激。

接着，作者应用在体单细胞记录技术深入解析单个vGAT+ AHN神经元对机械刺激的编码机制。在vGAT-IRES-Cre小鼠AHN 脑区中注射 AAV-DIO-ChR2-mCherry，待病毒充分表达后，固定小鼠头部，垂直插入同时包裹光纤的多通道电极。应用这一“光电极”技术，可实现对单个vGAT+ AHN神经元的胞外记录。作者对15个vGAT+ AHN细胞进行了系统研究，发现它们都偏好于鳄鱼夹施加的机械刺激，而对蛇的气味刺激反应较弱。作者还使用了Von Frey纤维丝进行测试实验，发现vGAT+ AHN神经元偏好对侧躯体的伤害性机械刺激，并可以编码不同的机械刺激强度。

vGAT+ AHN神经元上游的单突触神经传入

为了理解vGAT+ AHN神经元对伤害性机械刺激编码的信息来源，作者使用了Rabies Virus跨突触逆向示踪法，对vGAT+ AHN神经元的上游投射网络进行了重建。他们发现，vGAT+ AHN神经元与处理痛觉相关信息的脑区（如LPB和PVT）形成单突触连接。作者采用化学遗传学的方法同时失活LPB和PVT两群神经元，发现伤害性机械刺激触发的防御攻击行为显著地降低了。除此而外，vGAT+ AHN神经元还会接受与攻击行为有关的下丘脑腹内侧核和外侧膈核，与捕食者气味信息相关的内侧杏仁核，以及下丘脑后核, 乳头前核背侧区，腹侧前运动核和 海马下托等等。以上逆行示踪结果为我们重构了以vGAT+ AHN为核心的防御攻击相关的神经网络。

vGAT+ AHN神经元光激活可以触发小鼠的防御攻击行为

接下来，作者使用光遗传学手段进一步检验vGAT+ AHN神经元是否是防御攻击行为的充分条件。在vGAT-IRES-Cre小鼠AHN脑区中注射AAV-DIO-ChR2-mCherry并包埋光纤，然后进行了一系列行为学研究。作者发现，光激活vGAT+ AHN神经元可有效触发小鼠对仿真蛇以及真实蛇的防御攻击，但对社交同伴并不发动攻击。不仅如此，光激活AHN vGAT+神经元还可以抑制社交攻击行为。因此，vGAT+ AHN神经元是触发小鼠防御性攻击行为的充分必要条件。

vGAT+ AHN-vlPAG 通路是触发小鼠防御攻击行为的充分必要条件

为研究vGAT+ AHN神经元调控防御攻击行为的环路机制，作者首先使用了SynaptoTag 顺行示踪法，在vGAT-IRES-Cre 小鼠的AHN中注射了AAV-DIO-SynaptoTag，发现vGAT+ AHN神经元的下游投射，包括视前内侧区MPA、外侧膈核LS、内侧下丘脑腹侧区VMH、乳头前核背侧区PMD、中央导水管周围灰质腹外侧区vlPAG等。已知vlPAG和LS均参与攻击相关的行为，因此作者对vGAT+ AHN-vlPAG和vGAT+ AHN-LS通路进行了对比研究。通过激活投射到vlPAG和LS处的vGAT+ AHN神经元纤维末梢，发现vGAT+ AHN-vlPAG通路的激活可以有效触发小鼠的防御攻击行为，而vGAT+ AHN-LS通路则不行。以上实验结果证明小鼠的防御攻击行为依赖于AHN与vlPAG的抑制性突触连接。最后，作者使用了光遗传学抑制和化学遗传学抑制的双重手段对vGAT+ AHN-vlPAG通路进行了验证。作者发现，通过上述方法抑制投射到vlPAG的vGAT+ AHN神经元轴突末梢，能够显著地阻断防御攻击行为的产生。这些结果表明，vGAT+ AHN-vlPAG通路的激活是触发小鼠防御攻击行为的充分必要条件。

北京生命科学研究所曹鹏实验室的谢志勇、谷华婷、黄美珠是研究论文的共同第一作者。实验室其他成员（程欣宇、尚从平、陶婷、李大鹏）也对该研究做出了重要贡献。中科院动物所的张知斌实验室、河北医科大学的张凡实验室、南京中医药大学的唐宗湘实验室、北京生命科学研究所的占成实验室也参与了此项课题，做出了重要贡献。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00985-4

参考文献

1. Fanselow, M. S. & Lester, L. S. A functional behavioristic approach to aversively motivated behavior: Predatory imminence as a determinant of the topography of defensive behavior. Evolution and Learning, 185-211 (1988).

2021 

Neuron

在日常生活中，人们需要通过各种生理性重复刻板行为（例如洗手和刷牙）来满足正常的生活需求。在自闭症和强迫症等精神疾病中，患者常常表现出一系列病理性重复刻板行为。病理性重复刻板行为被认为是窥探这些精神疾病发病机理的窗口，受到众多研究者的关注。当研究者在小鼠的基因组中引入人类自闭症和强迫症的基因突变后，惊奇地发现“患病”小鼠竟然也出现了病理性重复刻板行为，表现为长时间的重复刻板的自我梳理（self-grooming）【1-4】。

自我梳理（self-grooming）是人和动物清除自身体表异物（例如污垢）的本能行为，具有重要的生物学意义。针对这类本能行为的神经机制的研究，有望揭示重复刻板行为发生的底层逻辑。已有的研究多集中于前脑区域，包括“皮层-纹状体”环路对自我梳理行为的调控功能【5-7】。然而，大脑与脊髓之间如何协同并引发重复刻板行为的神经机制还很不清楚。

2021年12月21日，北京生命科学研究所的曹鹏实验室在神经科学著名刊物Neuron上在线发表了题为A brain-to-spinal sensorimotor loop for repetitive self-grooming的研究论文。该研究发现，在三叉神经脊髓核的尾侧部（caudal part of the spinal trigeminal nucleus，Sp5C），表达小脑素-2 (Cerebellin-2, Cbln2)的神经元形成一条向脊髓投射的下行神经通路，在维持自我梳理的重复刻板行为中扮演了重要的角色。Cbln2+ Sp5C神经元的失活阻断了感觉诱发和压力诱发的重复性自我梳理行为。这些神经元的激活则触发了类似自我梳理行为的重复前肢运动。研究者进一步证明，Cbln2+ Sp5C神经元接受来自三叉神经节感觉神经元和下丘脑室旁核神经元的输入。Cbln2+ Sp5C神经元形成一条向脊髓投射的下行通路，支配脊髓颈段的运动神经元和中间神经元，是自我梳理重复刻板行为的充分且必要条件。这些研究结果表明，脑与脊髓的协同在重复刻板行为中扮演了重要角色。作者最后提出了一个有趣的闭环神经机制模型：每次自我梳理将再次激活小鼠的Cbln2+ Sp5C神经元，并进一步促进下一个周期的自我梳理行为，形成了一个反馈式的闭环神经机制来维持重复刻板行为的发生。

1. 1.  建立三种诱发自我梳理的行为范式和测量重复性自我梳理行为的定量分析方法

首先，研究者使用三种不同的外部刺激诱导重复性自我梳理行为，分别对应：面部滴加玉米油——感觉刺激，面部皮下注射辣椒素——化学刺激，足底电击——压力应激刺激。三种刺激方法均能引起小鼠针对面部的重复性自我梳理行为。为了对这些行为进行定量分析，研究者在小鼠前肢包埋微型磁铁，并将其置于电磁场中，产生的电磁信号能够跟踪重复的前肢体运动，进而代表重复的自我梳理行为。

然后，研究者使用不同体积的玉米油诱导小鼠面部自我梳理，发现该行为的持续时间依赖于玉米油的体积。研究者进一步通过对TrkB-CreER、TH-2A-CreER、Mrgprb4-TdTomato-2A-Cre小鼠的三叉神经节（trigeminal ganglion, TG）双侧注射AAV-DIO-EGFP-2A-TeNT载体失活特定类型神经元，发现三叉神经节中负责感受触觉刺激的 TrkB+ 神经元失活能显著降低玉米油诱导的自我梳理行为的持续时间，说明三叉神经节中负责触觉的TrkB+ 神经元参与了玉米油诱导的重复性自我梳理行为。

图1  自我梳理的重复刻板行为的诱导和定量分析（图片引自：Xie et al., Neuron 2021）

1. 2.  Cbln2+ Sp5C神经元是面部自我梳理行为的关键神经元亚型

接下来，研究者深入分析自我梳理行为的中枢机制。三叉神经节中的感觉神经元向脑内三叉神经复合体投射。三叉神经复合体包括了三叉神经主核（principal trigeminal nucleus, Pr5）和三叉神经脊髓核（spinal trigeminal nucleus, Sp5）。其中三叉神经脊髓核的尾侧部（caudal part of the spinal trigeminal nucleus，Sp5C）因其与脊髓背角（spinal dorsal horn）的结构相似，又被称为延髓背角（medullary dorsal horn）。在脊髓背角的研究领域中，已知表达Cbln2, PV, CCK和NPY的神经元负责加工机械刺激的信息。因此研究者通过对Cbln2-IRES-Cre，PV-IRES-Cre，CCK-IRES-Cre和NPY-IRES-Cre小鼠的Sp5C注射AAV-DIO-hM4Di-mCherry病毒，腹腔注射CNO，对特定神经元进行化学遗传学抑制。他们发现，Cbln2+ Sp5C神经元被抑制时，能够使玉米油、辣椒素、压力应激诱导的面部自我梳理行为的持续时间下降，而化学抑制其他神经元亚型（PV+, CCK+, NPY+）造成的影响不显著。这暗示Cbln2+ Sp5C神经元可能是调控这一行为的神经环路中的重要组成部分。

图2  Cbln2+ Sp5C神经元是面部自我梳理行为的关键神经元亚型（图片引自：Xie et al., Neuron (2021)）

1. 3.  Cbln2+ Sp5C神经元的激活可以引发类似自我梳理的前肢运动

接下来，研究者对Cbln2-IRES-Cre小鼠的Sp5C注射AAV-DIO-ChR2-2A-mCherry病毒并包埋光纤。他们发现，光激活Cbln2+ Sp5C神经元能够引发小鼠类似面部自我梳理的重复性前肢运动。经过定量分析，发现这一运动的频率依赖于激光的强度和频率。研究者进一步发现，化学遗传学激活Cbln2+ Sp5C神经元也可以引起小鼠重复刻板的面部自我梳理行为，使用抗抑郁药物弗西汀（fluoxetine）可以减少这一行为的持续时间。

图3  Cbln2+ Sp5C神经元的激活可以引发类似自我梳理的前肢运动（图片引自：Xie et al., Neuron 2021）

1. 4.  Cbln2+ Sp5C神经元的形态和生理特性

研究者通过对Cbln2-IRES-Cre小鼠的Sp5C注射AAV-DIO-hM3Dq-mCherry载体，观察其与不同类型神经元的标志性基因mRNA（如Vglut2和Vgat）的共定位，发现Cbln2+ Sp5C神经元主要为谷氨酸能神经元。研究者还在Cbln2-IRES-Cre小鼠的Sp5C表达GCaMP7并进行光纤记录，发现在玉米油诱导产生面部自我梳理行为时，神经元的钙信号随之震荡。通过进一步分析后，研究者发现钙信号滞后于自我梳理行为，因此推测Cbln2+ Sp5C神经元并非启动这一行为，而可能是参与了这一行为的维持。除此之外，研究者还对小鼠身体的其他部位进行测试滴加玉米油，并且利用Von Frey纤维丝对小鼠身体的同侧和对侧进行机械测试，发现Cbln2+ Sp5C神经元偏好对身体同侧面部的刺激。

图4  Cbln2+ Sp5C神经元的形态和生理特性（图片引自：Xie et al., Neuron 2021）

1. 5.  Cbln2+ Sp5C神经元的输入和输出

通过狂犬病毒示踪的方法，研究者发现Cbln2+ Sp5C神经元接受来自三叉神经节内LTMRs和TRPV1+ 感觉神经元的输入，同时还接受来自初级体感皮层（S1）、下丘脑室旁核（PVH）等脑区的输入。通过在Cbln2-IRES-Cre小鼠的Sp5C表达Cre依赖的EGFP进行顺向追踪，研究者发现这些神经元向丘脑腹后内侧核（VPM）、外侧臂旁核（LPB）以及脊髓腹角（ventral horn）投射。进一步的实验表明，投射到LPB与脊髓的Cbln2+ Sp5C神经元在Sp5C中被明显地分隔成为两群。这些数据暗示，Cbln2+ Sp5C神经元形成了一条通向脊髓颈段，用于调控前肢运动的独特下行通路。

图5  Cbln2+ Sp5C神经元的输入和输出（图片引自：Xie et al., Neuron 2021）

1. 6.  投射到脊髓的Cbln2+ Sp5C神经元在面部自我梳理中的关键作用

通过在Cbln2-IRES-Cre小鼠的Sp5C注射AAV-fDIO-hM3Dq-mCherry，在脊髓注射AAV2-retro-DIO-Flp，腹腔注射CNO，研究者发现特异性化学遗传激活Sp5C向脊髓投射的Cbln2+神经元能够引起小鼠重复性面部自我梳理行为。

另一方面，对向脊髓投射的Cbln2+ Sp5C神经元进行化学遗传学抑制，能够显著降低玉米油、辣椒素和足底电击引起的小鼠面部自我梳理行为的持续时间。这些数据表明，向脊髓投射的Cbln2+ Sp5C神经元可能在小鼠面部自我梳理的重复刻板行为中起到关键作用。

图6  脊髓投射Cbln2+ Sp5C神经元在面部自我梳理行为中的关键作用（图片引自：Xie et al., Neuron 2021）

1. 7.  脊髓投射Cbln2+ Sp5C神经元的特征分析

最后，研究者通过狂犬病毒示踪的方法追踪向脊髓投射的Cbln2+ Sp5C神经元的上游。他们发现这些神经元可能整合了来自TG的TrkB+ 神经元、TRPV1+ 神经元、以及来自PVH 神经元的输入。

除此之外，他们还对向脊髓投射的Cbln2+ Sp5C神经元进行了面部自我梳理行为的光纤记录，观察到了钙信号的显著上升，同时这些神经元对同侧面部的机械刺激也表现出明显的钙信号反应。这些数据表明，向脊髓投射的Cbln2+ Sp5C神经元编码了同侧面部的机械刺激。

图7  脊髓投射Cbln2+ Sp5C神经元的特征 （图片引自：Xie et al., Neuron 2021）

1. 8.  结论与“感觉-运动闭环”模型的提出

综上所述，这一研究发现Cbln2+ Sp5C神经元向脊髓颈段的投射通路对小鼠面部自我梳理的重复刻板行为至关重要。研究得到了三个主要结论。第一，研究揭示了延髓背角的Cbln2+ Sp5C神经元作为一个独特的神经元亚型可以调控面部自我梳理的本能重复刻板行为。这一神经元亚型与表达其它标记分子的典型神经元亚型(PV+、NPY+和CCK+)不同。第二，Cbln2+ Sp5C神经元的脊髓投射的发现可能为脑-脊髓协调产生重复刻板行为提供重要的线索。第三，研究者的数据可能为强迫症和图雷特综合症小鼠模型提供了新的理解。研究者发现表达Cbln2的Sp5C神经元的激活引发了面部自我梳理的重复刻板行为对氟西汀的治疗敏感，暗示Cbln2+ Sp5C神经元可能参与了强迫症小鼠模型中过度自梳行为的产生。

基于以上结论，研究者提出一个关于重复刻板行为的“感觉-运动闭环”模型：小鼠每次自我梳理将激活Cbln2+ Sp5C神经元，进一步促进了下一周期的自我梳理行为，因此形成了一个反馈式的闭环神经机制来维持重复刻板行为的发生。

图8  “感觉-运动闭环”模型 图片引自：Xie et al., Neuron 2021）

北京生命科学研究所曹鹏实验室的谢志勇、李大鹏、程欣宇、裴青和谷华婷是研究论文的共同第一作者。实验室其他成员（陶婷、黄美珠、尚从平、耿丹丹、赵淼、刘爱学）也对该研究做出了重要贡献。中国医学科学院的马原武博士、河北医科大学的张凡博士和首都医科大学的张晨博士是主要合作者，为此项研究做出了重要贡献。该研究论文得到了国家自然科学基金委员会的大力资助。

参考文献

[1] Welch, J.M., Lu, J., Rodriguiz, R.M., Trotta, N.C., Peca, J., Ding, J.D., Feliciano, C., Chen, M., Adams, J.P., Luo, J., et al. (2007). Cortico-striatal synaptic defects and OCD-like behaviours in Sapap3-mutant mice. Nature 448, 894–900

[2] Shmelkov, S.V., Hormigo, A., Jing, D., Proenca, C.C., Bath, K.G., Milde, T., Shmelkov, E., Kushner, J.S., Baljevic, M., Dincheva, I., et al. (2010). Slitrk5 deficiency impairs corticostriatal circuitry and leads to obsessive-compulsive-like behaviors in mice. Nat. Med. 16, 598–602.

[3] Peca, J., Feliciano, C., Ting, J.T., Wang, W., Wells, M.F., Venkatraman, T.N., Lascola, C.D., Fu, Z., and Feng, G. (2011). Shank3 mutant mice display autistic-like behaviours and striatal dysfunction. Nature 472, 437-442.

[4] Schmeisser, M.J., Ey, E., Wegener, S., Bockmann, J., Stempel, A.V., Kuebler, A., Janssen, A.L., Udvardi, P.T., Shiban, E., Spilker, C., et al. (2012). Autistic-like behaviours and hyperactivity in mice lacking ProSAP1/Shank2. Nature 486, 256-260.

[5] Ahmari, S.E., Spellman, T., Douglass, N.L., Kheirbek, M.A., Simpson, H.B., Deisseroth, K., Gordon, J.A., and Hen, R. (2013). Repeated cortico-striatal stimulation generates persistent OCD-like behavior. Science 340, 1234–1239.

[6] Burguiere, E., Monteiro, P., Feng, G., and Graybiel, A.M. (2013). Optogenetic stimulation of lateral orbitofronto-striatal pathway suppresses compulsive behaviors. Science 340, 1243–1246.

[7] Yu, X., Taylor, A.M.W., Nagai, J., Golshani, P., Evans, C.J., Coppola, G., and Khakh, B.S. (2018). Reducing Astrocyte Calcium Signaling In Vivo Alters Striatal Microcircuits and Causes Repetitive Behavior. Neuron 99, 1170– 1187.e9.

2019

Nature Neuroscience

进食与捕食行为是生物进化的主要驱动力之一，一直是神经科学研究的热门话题。这些行为与‘特征’提取、奖赏和动机息息相关。解码这些行为不仅是理解神经系统如何调控行为的重要窗口，也为理解临床肥胖症和厌食症的发生提供契机。

2019年5月24日，北生所曹鹏课题组，上海科技大学沈伟与华中科技大学李浩洪的合作研究组，分别在Nature Neuroscience杂志上发表了题为：A subcortical excitatory circuit for sensory-triggered predatoryhunting in mice 与Zona incerta GABAergic neurons integrateprey-related sensory signals and induce an appetitive drive to promote hunting的文章。两篇论文利用光遗传学，在体电生理记录和钙信号光纤光度法等神经环路手段，发现视上丘（SC）投射至大脑未定带（Zona Incerta，ZI）的神经环路在捕食与进食过程之中起着非常关键的作用，包括猎物的‘感觉特征’提取、捕食的动机、捕食与进食的相互关联等内容。

在第一篇论文中，北京生命科学研究所曹鹏课题组以小鼠对蟑螂的捕食行为为模型，阐明了小鼠对猎物“特征检测”的关键神经机制，解决了这一领域长期以来的困惑。哺乳动物的感觉中枢上丘（superior colliculus）与其他脊椎动物的视顶盖是同源结构。曹鹏课题组发现，上丘深层的一群神经元可以检测猎物在运动时发出的视觉和胡须触觉信号，并触发小鼠的捕食行为。这些上丘神经元向下游的未定带脑区（zona incerta，ZI）投射。失活“上丘-未定带”神经通路有效地阻止了小鼠的捕食行为，但不影响本能防御行为。这些证据表明，“上丘-未定带”神经通路是检测运动猎物特征并启动捕食行为的关键神经通路。

这项研究初步阐明了哺乳动物识别猎物和启动捕食行为的特征检测机制。Ewert博士在低等动物蟾蜍上观察到捕食行为完全依赖于单一感觉模态--视觉。而曹鹏课题组发现，小鼠的捕食行为同时依赖于多种感觉模态--视觉和胡须触觉。小鼠上丘中负责捕食行为的神经元可同时检测运动猎物发出的触觉和视觉信号。这些结果暗示，与低等动物相比，哺乳动物捕食行为采用了更加高级和复杂的神经计算机制，在很大程度上支持并拓展了Ewert 博士早期提出的“特征检测”理论。

 图1、上丘的“防御”和“攻击”功能。在哺乳动物的上丘中，不同神经元群体形成一套“阴-阳”神经环路模块，分别启动“防御”和“攻击”的本能行为。

参考文献：

1. Shang C, Chen Z, Liu A, Li Y, Zhang J, Qu B, Yan F, Zhang Y, Liu W, Liu Z, Guo X, Li D, Wang Y, Cao P, Divergent midbraincircuits orchestrate escape and freezing responses to looming stimuli in mice. Nature Communications 9(1):1232 (2018)

2. Shang C, Liu A, Li D, Xie Z, Chen Z, Huang M, Wang Y, Shen W, Cao P, Asubcortical excitatory circuit for sensory-triggered predatory hunting in mice.Nature Neuroscience (2019)

2017

Neuorn

学习记忆是人类的高级认知功能，这一功能随着人的衰老而不断下降。在探明学习记忆能力为何因衰老而下降之前，首先要解析学习记忆的关键生物学机制。他们在这个问题上取得了一些进展（Liu et al., 2017, Neuron）。

应用分子遗传学和膜片钳电生理技术，发现小鼠的社交学习记忆依赖于嗅觉神经元释放的类胰岛素生长因子（IGF1）。这种生长因子可以诱发嗅觉神经元的突触可塑性（synaptic plasticity），并参与了嗅觉记忆的形成和维持。

传统观点认为，记忆的形成和维持发生在海马和大脑皮层；他们这一研究则指出，记忆的形成可能最早发生在感觉信息加工的阶段。因为嗅觉障碍被认为是衰老和衰老相关疾病的早期征兆，所以这一研究为理解学习记忆能力为何因衰老而下降提供了重要的线索。

参考文献：

Liu Z, Chen Z, Shang C, Yan F, Shi Y, Zhang J, Qu B, Han H, Wang Y, Li D, Südhof TC, Cao P. IGF1-Dependent Synaptic Plasticity of Mitral Cells in Olfactory Memory during Social Learning. Neuron. 2017 Jul 5;95(1):106-122.e5. doi: 10.1016/j.neuron.2017.06.015.

2015

Science

“战斗-逃跑”反应是指人和动物在面临生存威胁时表现出的应激性生理反应，帮助个体更有力地战斗或逃跑，以增加生存概率。《水浒传》中的武松打虎便是这一过程的生动范例。在某些人群中，过度或反复的“战斗-逃跑”反应引发一类称为创伤后压力应激障碍（PTSD）的疾病。要揭示一类疾病的发病机制，往往需要从源头入手分析。解析引发“战斗-逃跑”反应的关键神经环路可能是深入分析PTSD发病机理的突破口。

2015年，曹鹏实验室在这个方向上取得了一些进展（Shang et al., 2015, Science）。他们应用光遗传学等多种技术手段，在小鼠视觉中枢上丘中鉴定出一条以小清蛋白为生物标记物的兴奋性神经环路。

该环路直接检测视野中逐渐迫近的视觉目标，并把这些预警信息间接传送给恐惧中枢杏仁核。直接刺激该神经环路，可以特异地引发强烈的“战斗-逃跑”反应。反复刺激该神经环路，动物出现类似PTSD的核心症状。这些结果为进一步深入研究PTSD的发病机理奠定了重要基础。

参考文献：

Shang C, Liu Z, Chen Z, Shi Y, Wang Q, Liu S, Li D, Cao P. BRAIN CIRCUITS. A parvalbumin-positive excitatory visual pathway to trigger fear responses in mice. Science. 2015 Jun 26;348(6242):1472-7.