聚焦神经退行性疾病，2021年崔理立课题组研究进展汇总
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2021年崔理立课题组研究进展汇总
小崔和他的小伙伴们
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miRNA靶点提前鼻腔给药策略抵抗放疗引发的潜在神经损伤
《Molecular Therapy》
放射性脑损伤（RBI）是头颈部肿瘤治疗中的主要不良事件，影响了超过50% 接受放射治疗并长期生存患者的生活质量。然而目前对于放疗导致的潜在脑损伤并无有效的防治方法。崔理立课题组在《Molecular Therapy》 期刊上（中科院一区，IF 11.45）在线发表了研究论文“Prior nasal delivery of antagomiR-122 prevents radiation-induced brain injury”(预先鼻腔给药antagomiR-122 可预防放射性脑损伤)。该研究结合小分子miRNA的化学特性以及鼻脑通路的特异性，提出放疗前通过鼻腔一次性给药miRNA干预剂来抵抗放射治疗对于脑神经细胞的潜在损伤的策略。团队通过高通量筛选确定了miR-122-5p作为候选靶点，在小鼠RBI模型中照射前鼻腔注射单一剂量的antagomiR-122-5p发现可以减轻辐射诱导的认知损害、神经元损伤和神经炎症。结果进一步表明miR-122-5p对于小胶质细胞功能的调控是其发挥放疗抵抗的一个重要机制。本研究揭示了miR-122-5p 在调节 RBI 神经炎症中的独特作用，提示鼻内miR-122-5p 给药的非侵入性策略是 一个有希望的RBI治疗策略组合。后续进一步系统的安全性评价、优化给药方案和明确给药机制将会帮助推进这一策略的临床实践。目前该成果已申请发明专利。广东医科大学附属医院神经内科周海红主任医师、硕士研究生孙芙蓉和区铭乾为本文的共同第一作者，广东医科大学广东省衰老相关心脑疾病重点实验室的崔理立研究员和蔡玉洁助理研究员为本文的共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金面上项目和广东省高校珠江学者资助计划等支持。Haihong Zhou#, Furong Sun#, Mingqian Ou#, Yu Zhang Meijun Lin , Liqin Song, Yangsheng Yu, Haojie Liao, Weihao Fan, Huaijie Xing, Minhua Li, Kui Zhao, Xiaolian Wu, Yuanhong Sun, Chunmei Liang, Yujie Cai*, and Lili Cui*.Prior nasal delivery of antagomiR-122 prevents radiation-induced brain injury. Molecualr Therapy. 2021 Dec 1;29(12):3465-3483.
microglial miR-146a通过改变小胶质表型以抵抗阿尔茨海默病的病理和认知退化
《Theranostics》
阿尔茨海默病(AD)是最普遍的神经退行性疾病，目前还没有有效的治疗方法。关于AD的机制和治疗靶点的主流研究集中在两个最重要的标志物Aβ和Tau上，但临床研究的结果并不理想。异常小胶质细胞极化是AD进展过程中一个明显的典型病理特征。小胶质细胞可以通过降解和去除Aβ和Tau来保护神经元。然而，在AD条件下小胶质细胞转化促炎表型同时吞噬活性降低，损害神经元，促进AD病理。广东医科大学崔理立课题组曾报道过鼻部给药miR-146a模拟物可以减少AD的认知障碍和主要病理特征。然而miR-146a抵抗AD的病理过程的机制并不清楚。近日，团队在生物医学1区杂志《Theranostics》（中科院一区，IF 11.55）上发表题为“MicroRNA-146a switches microglial phenotypes to resist the pathological processes and cognitive degradation of Alzheimer’s disease”的论文，报道了miR-146a可通过改变小胶质细胞表型，以抵抗阿尔茨海默病的病理过程和认知退化。在本研究中，研究人员发现通过腺相关病毒干预小胶质细胞使其特异性过表达miR-146a，发现可减少APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷，减轻了神经炎症，并降低Aβ水平，改善斑块相关的神经突起病理，阻止神经元丢失。团队进一步发现miR-146a在体外和体内可改变小胶质细胞的表型，减少促炎细胞因子，和增强小胶质细胞吞噬功能，以保护神经元。进一步转录分析证实了miR-146a主要通过神经炎症相关途径抵抗AD的病理过程。该研究为miR-146a抵抗AD的机制提供了证据，并加强了miR-146a是AD和其他小胶质细胞相关疾病的潜在靶点这一结论。广东医科大学崔理立研究员，王岩博士和赵斌教授为文章的共同通讯作者，课题组梁春梅助理研究员，硕士研究生邹婷和张妙萍为文章的共同第一作者。Chunmei Liang#., Ting Zou#., Miaoping Zhang#., Weihao Fan., Tianzhen Zhang., Yuling Jiang., Yujie Cai., Feng Chen., Xiongjin Chen., Yuanhong Sun., Bin Zhao*., Yan Wang*., Lili Cui*. MicroRNA-146a switches microglial phenotypes to resist the pathological processes and cognitive degradation of Alzheimer's disease. Theranostics 2021; 11(9):4103-4121.
SNARE复合体在神经和精神疾病中的功能
《Pharmacological Research》Review 神经细胞之间通信是神经活动基础。突触囊泡神经递质释放是神经细胞通信的基础生物学事件。神经递质的释放是通过突触囊泡与质膜的融合实现的。突触囊泡与突触前膜融合依赖SNARE复合体的组装和解聚。近年来越来越多的研究证据提示在神经系统疾病中SNARE复合体形成及功能发生改变。近日崔理立课题组在药理学期刊《Pharmacological Research》（中科院二区，IF 7.65）上以“Dysfunction of the SNARE complex in neurological and psychiatricdisorders”为题系统介绍了SNARE复合体介导神经递质释放的基本过程,重点归纳了SNARE复合体及其单体（VAMP-2，SNAP-25 及 syntaxin-1）在神经退行性疾病和神经精神性疾病中的重要功能，总结了SNARE复合体及其单体功能障碍导致不同神经系统疾病进展的关键机制，以及药理学干预SNARE复合体的在神经精神性疾病中的潜在应用。广东医科大学广东省衰老相关心脑疾病重点实验室王岩博士是本文的通讯作者，崔理立研究员是本文的共同通讯作者，广东医科大学神经病学2018级博士生陈风是本文的第一作者。
Chen F,Chen H, Chen Y, Wei W, Sun Y, Zhang L, Cui L, Wang Y. Dysfunction of the SNARE complex in neurological and psychiatricdisorders. Pharmacol Res. 2021 Mar;165:105469.
小胶质细胞在AD的三个重要风险因素：APOE、衰老、性别中所扮演的角色《Frontiers In Aging Neuroscience》Review小胶质细胞作为中枢神经系统(CNS)的主要免疫细胞，调节着大脑正常发育、动态平衡和一般脑生理功能。而小胶质细胞的失控激活与神经退行性疾病的病程相关。特别是近年来越来越多的研究证据表明小胶质细胞在AD的发病风险中起到不同的作用影响着AD的发生和发展。2021年4月崔理立课题组在《Frontiers In Aging Neuroscience》期刊（中科院二区, IF 5.75）上以“Interplay BetweenMicroglia and Alzheimer’s Disease—Focus on the Most Relevant Risks: APOE Genotype,Sex and Age”为题介绍了小胶质细胞在中枢神经系统正常发育及AD过程中的作用,之后重点归纳了小胶质细胞和AD最相关风险因素：APOE基因型，性别和年龄之间的相互作用，指出靶向小胶质细胞作为AD治疗靶点的潜在可能性。广东医科大学广东省衰老相关心脑疾病重点实验室崔理立研究员是本文的通讯作者，广东医科大学神经病学硕士研究生陈燕婷是本文的第一作者。
Yanting Cheng, Tingting Hong, Feng Chen, Yuanhong Sun, Yan Wang, Lili Cui. Interplay between Microglia and Alzheimer's disease - Focus on the most relevant risks: APOE Genotype, Sex and Age. Frontiers in Aging Neuroscience. 2021. DOI: 10.3389/ fnagi. 2021.631827.
TTC3介导的蛋白质量控制调控认知损伤的潜在机制《Cellular and Molecular Neurobiology》ReviewTTC3是一种泛素连接酶，被认为是唐氏综合征(DS)的候选基因，有研究发现TTC3蛋白功能异常可加速认知功能下降，机制可能与蛋白质量控制相关。2021年2月崔理立课题组在《Cellular and Molecular Neurobiology》期刊（中科院二区, IF 5.0）以“TTC3-mediated Protein Quality Control, a Potential Mechanism for Cognitive Impairment”为题系统介绍了TTC3介导的蛋白质量控制(PQC)在认知障碍中的作用机制。该机制类似于PQC系统，可分为三部分：作为共伴侣蛋白协助蛋白质正确折叠；作为泛素连接酶通过泛素-蛋白酶体系统参与蛋白质降解过程；并且还可能通过影响线粒体功能最终引起自噬；本文综述了TTC3的结构、功能、代谢等方面的研究进展，以PQC机制作为切入点，探索TTC3在认知障碍中的作用，以及TTC3作为认知障碍治疗潜在靶点的可能性。广东医科大学广东省衰老相关心脑疾病重点实验室崔理立研究员是本文的通讯作者，广东医科大学神经病学2019级博士生周煦是本文的第一作者。
Zhou Xu, Chen Xiongjin, Hong Tingting, Zhang Miaoping, Cai Yujie, Cui Lili. TTC3-Mediated Protein Quality Control, A Potential Mechanism for Cognitive Impairment. Cell Mol Neurobiol, 2021 Feb 27. doi:10.1007/ s10571-021-01060-z
阿尔茨海默病中APOE基因型依赖性自噬通量调节《Journalof Alzheimer's Disease》Review
阿尔茨海默病(AD)是最常见的进行性神经退行性疾病，其特征是脑斑块中含有来自淀粉样前体蛋白(APP)的各种淀粉样蛋白-β(Aβ)肽的聚集物，以及含有过度磷酸化和聚集的tau蛋白的神经原纤维缠结(NFTs)。自噬是维持细胞更新、功能失调的细胞器降解和异常蛋白清除的基本生理过程，最近已被确定为AD发生和进展的主要机制。APOE4基因型是AD发病机制中最强的遗传决定因素，并在不同的时间启动自噬通量。近日，崔理立课题组在期刊《Journalof Alzheimer's Disease》（中科院二区，IF：4.472）上发表了题为“A Review of APOE Genotype-Dependent Autophagic Flux Regulation in Alzheimer’s Disease”的综述。本文综述了目前关于ApoE4对自噬的潜在致病作用的认识，并从一个新的角度描述了其与自噬和AD的生物学特征的关系。通过多种被广泛接受的信号通路标记物，如mTOR、TFEB、SIRT1、LC3、p62、LAMP1、LAMP2、CTSD、Rabs和V-ATPase，ApoE亚型差异地调节自噬起始；膜扩张、募集和封闭；自噬体和溶酶体融合；以及溶酶体降解。虽然不同基因和蛋白的确切致病机制各不相同，但自噬通量的失调是多种致病过程聚合的关键机制。广东医科大学广东省衰老相关心脑疾病重点实验室崔理立研究员和梁春梅助理研究员为并列通讯作者，陈慧怡硕士研究生为第一作者。
Chen H, Chen F, Zhang M, Chen Y, Cui L, Liang C. A Review of APOE Genotype-Dependent Autophagic Flux Regulation in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2021;84(2):535-555.
2021结语：
又是一年总结时。又和去年一样，心里很有倾诉的欲望，脑子闪回一年，有开心有失落有误解有感动，但又是打了又删再打再删，在单位里年底总结都写了一大堆了，就放过公众号和课题组吧，万言万当，不如一默。 一晃儿公众号也更新有将近一年半的时间了，感谢朋友们对我们的支持和鼓励，也感谢小伙伴们的坚守和信任。人间烦扰很多，总要做点事情，好在内心中安慰自己没有枉费虚度的光阴。马上新一年了，还是与去年一样的心态：不盼望，不矫情，不拖拉。小车不倒只管推，守得云开见月明。祝各位元旦快乐！2022 乘风破浪！崔理立
2021年12月31日