Cell Reports：于翔团队揭示DHA促进大脑神经发育的机制

神经环路的形成高度依赖于功能性突触的形成，且该过程受细胞内外信号的协同调控。二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）是神经元质膜的重要组成部分：在大脑皮层灰质区，质膜磷脂30%—40%的脂肪酸为DHA。DHA主要以酯化方式存在于质膜磷脂，同时也可在磷脂酶作用下从膜上释放，以游离方式或通过其衍生物参与多种信号传导。有研究表明游离DHA可能是核受体RXR的体内受体，但一直缺乏功能上的关联。

大量的研究表明，DHA的缺失与多种神经发育障碍以及神经精神疾病相关，而DHA的补充被认为能够缓解或治疗发育迟缓和神经精神性疾病，甚至是提升正常人群的认知。然而通过饮食补充DHA对突触功能及认知行为的促进作用通常需要很长时间才能体现，小鼠需要数周，人则需要数月或缺乏可见的效果；这与在体外培养的神经元中加入未酯化DHA（游离DHA），能在数小时到数天内促进突触的发育和功能的作用时程相去甚远【1-3】。因此，进一步探究DHA促进大脑发育及功能的机制非常重要。

2020年5月19日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/神经科学研究所（现任职于北京大学生命科学学院）于翔研究团队在Cell Reports在线发表了题为Retinoid X Receptor α Regulates DHA-dependent Spinogenesis and Functional Synapse Formation in vivo的研究论文。发现了在体内未酯化DHA（游离DHA）能通过RXRA依赖的信号通路调节树突棘及功能性突触的发育，解析了DHA促进大脑发育及功能的新机制，并为相关疾病的治疗提供了新思路。

在该项工作中，研究人员发现RXRA缺失与抑制DHA的释放，都会导致树突棘密度及兴奋性突触传递的下调，而RXRA过表达及未酯化DHA的补充均能提高树突棘密度及兴奋性突触传递。此外，未酯化DHA的促进作用依赖于Rxra的表达。研究人员还进一步发现Rxra的敲除与未酯化DHA的补充可以分别抑制和促进即早基因的表达，提示Rxra 和DHA可能通过即早基因的正反馈调控影响突触发育。该研究提供了DHA与RXRA作为配体—受体组合，调控树突棘发育和功能性突触形成的在体证据，解析了DHA促进大脑发育及功能的新机制。该研究的结果强调了游离DHA的重要作用。有意思的是，有研究表明锻炼与DHA补充在促进突触功能上相辅相成，提示锻炼可能增加游离态DHA的产生【4,5】。

于翔研究团队曹华腾博士和李敏寅博士为该论文的第一作者，李光英博士、李舒婧博士、陆园及文彬丞等也有重要贡献。

图注: DHA与RXRA调控突触发育的作用机制示意图。DHA在特异性磷脂酶iPLA2的作用下，从质膜上释放成为游离DHA；在细胞核内结合其受体RXRA，促进即早基因表达；进而促进树突棘发育及功能性突触形成，最终促进认知及行为表现。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107649

参考文献

1. Bazinet, R.P. and S. Laye, Polyunsaturated fatty acids and their metabolites in brain function and disease. Nat Rev Neurosci, 2014. 15(12): p. 771-85.

2. Lauritzen, L., et al., DHA Effects in Brain Development and Function. Nutrients, 2016. 8(1): p. 6.

3. Tanaka, K., et al., Effects of docosahexaenoic Acid on neurotransmission. Biomol Ther (Seoul), 2012. 20(2): p. 152-7.

4. Chytrova, G., Z. Ying, and F. Gomez-Pinilla, Exercise contributes to the effects of DHA dietary supplementation by acting on membrane-related synaptic systems. Brain Res, 2010. 1341: p. 32-40.

5. Wu, A., Z. Ying, and F. Gomez-Pinilla, Docosahexaenoic acid dietary supplementation enhances the effects of exercise on synaptic plasticity and cognition. Neuroscience, 2008. 155(3): p. 751-9.