2022年1月10日，国际学术期刊《Science Bulletin》在线发表北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室贺永课题组研究论文“Development of functional connectome gradients during childhood and adolescence”。该研究综合采用静息态脑功能影像和认知发展纵向数据及人脑标本基因表达数据，揭示了儿童青少年在6-14岁宏观脑功能连接组梯度发育及其与认知发展、微观基因表达的关联规律（Xia et al., 2022)。
人脑功能组织具有层级化加工模式，支持了从初级感知觉信息到复杂抽象认知的信息编码过程。研究表明，健康成年人脑功能网络的首要层级结构呈现从初级皮层到联合皮层渐变的梯度模式，并且与个体的认知功能、精神疾病的临床症状具有紧密关系。儿童青少年时期是个体认知和社交能力发展的关键阶段，智能的提升极大依赖于脑功能网络的优化重组。课题组近期研究发现，默认网络结构及其动态特性在儿童青少年阶段经历了快速变化，以支持认知功能的发展（Fan et al., 2021; Lei et al., 2021）。然而，脑功能网络梯度结构如何发育并支撑认知功能发展，及其是否具有微观基因表达基础并不清楚。
为了回答上述科学问题，本研究基于认知神经科学与学习国家重点实验室与北京大学、北京回龙观医院合作建立的“学龄儿童脑发育与学校适应”北京队列数据，采用305名健康儿童青少年（基线年龄：6-12岁，间隔1年随访）的静息态功能磁共振影像和认知发展纵向数据，揭示了学龄儿童脑功能网络梯度模式的发育规律及其和认知功能发展之间的关系。研究也包括了61名成年人（18-28岁）被试静息态脑功能影像数据作为参考。研究者在团队前期绘制的中国儿童青少年脑发育模板图谱（Zhao et al., 2019）的基础上，首先建立了每个个体的高分辨率脑功能连接组。采用跨被试滑动窗分析，发现初级皮层-联合皮层梯度模式在儿童早期（<8.5岁）已成为次级梯度，经过儿童后期阶段（8.5-11岁）的过渡，在青少年早期阶段（>11岁）上升为首要梯度（图1）。基于混合线性模型分析，发现初级皮层-联合皮层梯度的全局指标（梯度解释率、梯度范围、梯度变异性）随年龄增大显著增加，局部梯度分数的发育变化主要涉及到感觉运动系统和默认网络系统（图2）。这些脑功能连接梯度随年龄变化趋向于成年人的梯度模式，表明脑网络在儿童青少年阶段发生了优化重组。研究者采用来自美国的脑影像公开独立数据集（Enhanced Nathan Kline Institute-Rockland Sample，254名，6-18岁）进行验证，发现上述结果具有高可重复性。通过元分析和脑-智关联分析，研究进一步发现连接梯度发育与高级认知能力相关，特别是与个体工作记忆能力的发展显著正相关（图3），而且连接梯度的发育受到脑功能网络分化和整合的显著中介调控（图4）。最后，基于美国艾伦脑科学研究所的人类基因表达谱公开数据库，采用脑连接组-转录组联合分析，发现局部梯度分数的发育模式与调控化学突触传递相关的基因表达具有显著关联（图5）。
该研究综合采用脑影像-认知发展-基因表达多模态跨尺度纵向和横向数据，系统揭示了儿童青少年时期人脑功能连接组核心梯度的发育规律及其潜在的分子基础，对于理解学龄儿童脑智发育的机制和探索脑发育性障碍的临床评估方法具有重要价值。
该论文第一作者为博士生夏云曼和夏明睿副教授，通讯作者为贺永教授。论文合作者包括来自北京大学的高家红教授团队、北京回龙观医院的谭淑平教授团队以及北京师范大学的董奇教授、陶沙教授、龚高浪教授、秦绍正教授、廖旭红副教授等。该研究得到了国家自然科学基金创新研究群体和国际合作重点项目、科技部重点研发课题、北京市脑计划等项目的资助。
图1. 儿童青少年时期不同年龄窗口的脑功能连接核心梯度模式
图2. 儿童青少年时期脑功能初级皮层-联合皮层梯度随年龄增长的显著变化
图3. 脑功能初级皮层-联合皮层梯度发育的认知意义
图4. 脑功能网络全局及系统水平的分化与整合显著中介初级皮层-联合皮层梯度随年龄的变化
图5. 脑功能初级皮层-联合皮层梯度区域性发育与基因表达谱之间的关联性Xia Y, Xia M, Liu J, Liao X, Lei T, Liang X, Zhao T, Shi Z, Sun L, Chen X, Men W, Wang Y, Pan Z, Luo J, Peng S, Chen M, Hao L, Tan S, Gao J, Qin S, Gong G, Tao S, Dong Q, He Y. 2022. Development of functional connectome gradients during childhood and adolescence. Science Bulletin. https://doi10.1016/j.scib.2022.01.002
Fan F, Liao X, Lei T, Zhao T, Xia M, Men M, Wang Y,Hu M, Liu J, Qin S, Tan S, Gao J, Dong Q, Tao S, He Y. 2021. Development of the default-mode network during childhood and adolescence: a longitudinal resting-state fMRI study. NeuroImage 226:117581.
Lei T, Liao X, Chen X, Zhao T, Xu Y, Xia M, ZhangJ, Sun X, Wei Y, Men W, Wang Y, Hu M, Zhao G, Du B, Wu Q, Tan S, Gao J, Qin S,Tao S, Dong Q, He Y. 2021. Progressive stabilization of brain network dynamics during childhood and adolescence. Cerebral Cortex. https://doi.org/10.1093/cercor/bhab263
Zhao T, Liao X, Fonov VS, Wang Q, Men W, Wang Y,Qin S, Tan S, Gao J, Evans A, Tao S, Dong Q, He Y. 2019. Unbiased age-specific structural brain atlases for Chinese pediatric population. Neuroimage.189:55-70.
报道来源：北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室