自从新冠疫情暴发以来，也许没有任何症状比嗅觉丧失更为引人注目。虽然估计出的数据各不相同，但一些研究表明，有96%的新冠肺炎患者经历了部分或全部的嗅觉丧失。但这通常是暂时性的，大多数人会在几周内恢复。新冠疫情已经持续了两年多，然而科学家们仍不能完全理解新冠病毒是如何导致患者丧失嗅觉的，但现在有了一些新的线索。首先，科学家们已经发现新冠肺炎会导致两种类型的嗅觉丧失：急性嗅觉丧失和慢性嗅觉丧失。急性嗅觉丧失是指当一个人感染了新冠肺炎后可能出现其他症状，如流鼻涕或鼻塞，从而导致鼻腔发炎。来自美国克利夫兰诊所的耳鼻喉科医生Raj Sindwani博士解释说：“气味颗粒必须通过鼻腔到达腔顶端，神经末梢就在那里。如果鼻腔内壁肿胀，产生过多粘液，就阻挡了气味颗粒到达神经末梢，因此，你无法嗅到气味。”在感染新冠肺炎后，还可能会发生慢性嗅觉丧失，但几周或几个月后，患者仍然没有恢复。有观点认为，由于患者的神经局部出现炎症，导致神经受损，因此，无论病毒在活动时做了什么，都会破坏神经末梢，导致无法感知气味。
近日，发表在《Nature Genetics》上的一项研究表明，来自美国23andMe公司的研究人员揭示了感染新冠肺炎后个体是否易产生嗅觉或味觉丧失症状的遗传风险因素。该研究发现，与咳嗽或发烧等其他症状相比，嗅觉或味觉丧失是一种可以更好预测个体是否感染新冠病毒的指标。在这项研究中，研究团队在69841份新冠病毒检测呈阳性参与者的自我报告数据中，发现47298人（68%）出现了嗅觉或味觉丧失，女性出现症状的比例高于男性（女性72%，男性61%），而且年轻人更有可能出现嗅觉或味觉丧失。此外，东亚和非裔美国人感染新冠后出现嗅觉或味觉丧失的风险显著低于欧美人。
通过全基因组关联研究（GWAS）分析，研究人员发现在4号染色体上的UGT2A1和UGT2A2基因附近的一个基因位点与嗅觉或味觉丧失有关。然而，这种遗传风险因素只使失去嗅觉的几率增加了11%，这意味着一些携带这种基因的人并没有失去嗅觉。
范德比尔特大学医学中心耳鼻咽喉头颈外科副教授Justin Turner博士表示：“这表明遗传因素会导致嗅觉或味觉丧失的风险，但并不意味着它是导致嗅觉丧失的原因；而且，即使有影响的话，也只是一个小因素。因为在这项研究中，有许多人具有这种遗传变异性，但他们没有丧失嗅觉。”此前的两种主流观点认为，新冠病毒通过感染嗅球中的嗅觉神经元直接影响嗅觉，或通过破坏支持细胞间接影响嗅觉。
此前，发表在《Science Advances》上的一项研究中，来自哈佛医学院的研究团队表明，新冠病毒会破坏参与识别气味的支持细胞，因此造成嗅觉丧失。
研究人员表示，当支持细胞受损时，它们可以再生并恢复功能。然而，这可能需要数周或数月的时间。这也许可以解释为什么许多人在几个月内无法恢复嗅觉。
此外，发表在《Nature Neuroscience》上的一项研究中，来自美国国立卫生研究院（NIH）的研究团队表明，嗅觉丧失可能是因为新冠病毒导致大脑中控制嗅球的部位发生炎症和出血。
宾夕法尼亚大学耳鼻咽喉头颈外科教授Richard Doty博士说：“目前尚不清楚病毒是否进入了嗅球，这仍然是一个问题，但许多其他病毒会进入嗅球。甚至疱疹病毒也可以通过嗅觉途径进入大脑，所以这并非不可能。但是嗅球是否在嗅觉丧失中起到了作用还没有定论。”Sindwani说：“很可能所有这些理论都是正确的。也许起作用的并非是单一因素，而是多种因素。也许在一名患者身上起作用的是遗传因素，在另一名患者身上起作用的是支持细胞。也许支持细胞可能是基因不能让气味恢复的原因。”他表示，新冠病毒是一种全新的病毒，所以科学家们还没有找到所有的答案。或许在未来我们可以知道。对于嗅觉丧失的患者如何恢复嗅觉，研究人员表示，新冠肺炎患者无法恢复嗅觉的情况是很少见的。研究表明，只有约5%的患者在六个月后仍存在嗅觉丧失的症状。为了重新获得嗅觉，研究人员建议，患者可以使用药物治疗包括用盐水冲洗鼻子排出粘液的方法，以及使用处方类固醇喷雾剂以减少炎症。除此之外，患者还可以接受嗅觉训练，即训练鼻子再次识别气味。研究人员解释说，就像有红、黄、蓝等基础色一样，气味也可以由花香、果香、芳香和树脂味混合而成。例如，将一根枝条放在你的鼻子下，每天两次吸气15到20秒，然后想想玫瑰是什么味道，并试着记住它。将视觉图像与这些气味颗粒的气味结合起来，可以迅速让嗅觉开始工作。
一些临床试验中使用的香精，以帮助确定患者在感染新冠肺炎后的嗅觉。研究人员相信，有关嗅觉丧失的故事会让普通公众对嗅觉有了新的理解。他们表示，人们可能不会意识到在日常工作生活中嗅觉能力体现在方方面面，直到失去它时，才会认识到它的重要性。以上三篇的论文链接：
https://nature.com/articles/s41588-021-00986-w
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abc5801
https://www.nature.com/articles/s41593-020-00758-5
▎药明康德内容团队编辑
日前，顶尖学术期刊《Cell》上的一篇论文发现原来新冠病毒会让嗅觉受体出现下调，使得人们无法正常检测和味道有关的分子。
论文相关的新闻稿指出，和新冠有关的嗅觉丧失是一种非常独特的现象，因为在普通感冒中并没有观察到类似的症状，而且嗅觉丧失也和鼻塞没有关系。在大部分情况下，新冠引起的嗅觉丧失会持续几周，但也有超过12%的感染者会出现长期症状，包括持久的嗅觉丧失，或是嗅觉变化——对于同一种味道，在感染新冠前后的感知会出现不同。
为了理解背后的原因，科学家们决定使用仓鼠和人类嗅觉上皮组织作为模型，研究新冠病毒感染后的影响。在仓鼠模型中，研究人员们使用单细胞测序技术，研究感染十天内的基因表达变化。在感染一天后，他们就检测到支柱细胞（sustentacular cell）的下降，且在感染后的第三天进一步加剧。与之对应，小胶质细胞等免疫细胞的水平出现上升。两者均在感染十天后恢复到感染前的水平。与此同时，仓鼠的嗅觉感知神经元（OSN)水平在感染期间保持稳定，没有出现明显波动。
这个结果表明支柱细胞可能是新冠病毒的主要感染对象，也与2021年发表在《细胞》杂志上的另一篇论文结论相一致。此外，研究人员们还发现在感染的一天后，有47%感染病毒的细胞都是支柱细胞。相比之下，只有6%的受感染细胞是嗅觉感知神经元。
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因为新冠病毒并不怎么感染嗅觉感知神经元，研究人员们猜测新冠病毒对嗅觉的影响不在于杀死这些神经元，而是扰乱神经元里的基因表达，从而影响它们的功能。后续的研究也证实了这点：在感染的三天后，这些神经元启动了抗病毒的反应。而一些对嗅觉至关重要的基因（如Adcy3），则在感染的三天后出现明显的下调。生化实验也证实，这些仓鼠的嗅觉上皮中，Adcy3的mRNA和蛋白水平均有明显下降。更夸张的是，即便是在几乎没有检测出病毒的区域，也是如此！
为了更全面地理解基因表达的变化情况，研究人员们又对这些样本做了RNA测序，发现神经元前体细胞在感染的两天后，其多个与嗅觉受体和嗅觉受体信号通路相关的转录因子表达水平出现下调。在感染的十天后，即便和嗅觉感知神经元有关的其它标志物水平已经恢复正常，这些嗅觉受体有关的基因依旧有所下调，显得相当异常。
研究人员们随后进一步探索了这些嗅觉受体下调的机理。他们指出，嗅觉受体在表达时，会受到嗅觉感知神经元核结构（OSN nuclear architecture）的调控——在这些神经元里，分布在不同的染色体上的嗅觉受体基因簇会汇聚在一个区域里，使得嗅觉受体基因能够稳定转录。既然这些基因的表达水平出现明显下调，会不会是这些核结构出了问题？
果不其然，在新冠病毒感染的一天后，不同染色体之间的接触就有所减少。在第三天，这一影响达到峰值。随后，这种影响并没有因为病毒的清除而就此消失。相反，在感染的十天后，当嗅觉上皮中已经不存在新冠病毒的时候，这些对于基因表达非常重要的区域依旧处于紊乱之中。后续研究发现，新冠病毒引起的免疫反应可能也起到了推波助澜的作用——来自感染新冠病毒三天后（免疫反应最强）的仓鼠的血清，在经过病毒的杀灭处理后，依旧可以引起嗅觉受体的下调。
这并不是只在仓鼠中才会出现的现象。研究人员们使用从尸检中获得的人类嗅觉上皮样本，同样发现新冠感染会引起嗅觉受体基因，以及相应信号通路基因的下调。而且在人类样本中，他们同样观察到来自不同染色体的嗅觉基因区域，无法顺利形成应有的核内结构，从而无法正常地生成嗅觉受体。
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综合来看，研究指出在新冠病毒的感染下，和嗅觉受体相关的基因表达会受到长期干扰。这可能是为何在新冠病毒已经被清除出人体内后，人们还会出现长期失去嗅觉的副作用。
“认识到嗅觉依赖于染色体之间脆弱的结合关系，有着非常重要的启示，”本研究的通讯作者之一Benjamin R. tenOever教授说道，“如果免疫系统每一次做出特定响应，干扰到染色体之间的接触，嗅觉基因的表达就会终止，那嗅觉的丧失可能就会成为‘煤矿里的金丝雀’，在出现其它症状前就提供早期信号，表明新冠病毒正在损害脑部组织。”
作者们也指出嗅觉神经元和一些敏感的脑区相连，因此一些免疫反应可能会影响到人的情绪、思考等。或许这能解释为什么在新冠康复后，一些人还会出现长期的后遗症。
[1] Marianna Zazhytska, et al., (2022), Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.024[2] Mona Khan, et al., (2021), Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.02[3] Mechanism revealed behind loss of smell with COVID-19, Retrieved February 5, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/942163