Nat Commun：华科田波团队揭示压力诱导焦虑的新神经环路机制
情绪压力不同于物理压力，是一种对于创伤性环境的心理反应造成的心理压力。情绪的改变在日常生活中十分广泛，情绪压力也会破坏身体稳态，并进一步破坏身体机能甚至神经系统（例如焦虑，痉挛和PTSD）。
目前研究表明，mPFC，杏仁核，脑岛，海马和纹状体等脑区与情绪压力相关；临床上的一些研究也表明，在情绪压力下，机体的免疫系统会发生改变，另外也会引起行为和生化层面的改变。
尽管情绪压力相关的脑区和生物因子在近几年研究获得的信息越来越多，但是在神经环路层面上，目前还并没有发现相关的生物机制。
华中科技大学同济医院的田波教授课题组于2022年1月31号在Nature Communications上发表的题为“NAc-VTA circuit underlies emotional stress induced anxiety-like behavior in the three-chamber vicarious social defeat stress mouse model”的文章，为我们揭示了情绪相关的神经环路机制。
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作者将传统的三箱实验和社会挫败共情模型（vicarious social defeat stress ，VSDS)结合在一起（称为3C-VSDS模型），通过该模型探究情绪压力的神经生物学机制。
该模型中，demo小鼠会受到持续性重复的社交挫败（chronic social defeat stress，CSDS），而观察者小鼠会在旁边隔间一直观察从而产生长时程情绪压力（chronic emotional stress，CES）。相比与之前的模型，该模型首次做到可以分离物理焦虑，专注于研究情绪焦虑单独的影响。
图一 CES会诱导焦虑样行为和短暂的社交动机失常，但是不会影响抑郁样行为
作者运用该模型首先发现，在为期10天的建模过程中，CES的社交性先是展现出了一个显著性的下降，在随着训练的进行慢慢恢复到正常水平；测定焦虑样表型和社交动机发现，CSDS表现出显著性的焦虑样和抑郁样表型，以及社交动机的下降，而CES小鼠只表现出焦虑样表型。
由此作者得出，该模型可以将物理压力完全分离出去，仅仅探究社交引起的压力对行为的影响。
图二 VTADA神经元介导CES引起的焦虑样行为
先前的研究表明VTA的多巴胺能神经元对于社交奖励有着双相编码，另外该脑区对于情绪的编码也有着十分重要的作用。
作者运用c-Fos染色的方法发现一次情绪压力（single emotional stress，SES）便会使VTA的活性显著上升；运用光纤观察的钙成像技术作者发现，在CD1对于CSDS小鼠攻击时，VTA的多巴胺能神经元活性显著上升；在后续的焦虑样表型的测定中，作者也发现，该簇神经元在焦虑样行为中活性也显著性上升。
总的来说，VTA的多巴胺能神经元在焦虑环境中活性显著性上升，但是并不参与社交行为本身。
图三 VTA多巴胺能神经元的激活诱导焦虑样行为
图四 化学抑制VTA多巴胺能神经元会使CES诱导的焦虑样行为静默
图五 急性抑制VTA多巴胺能神经元也会抑制CES诱导的焦虑样行为
接下来，作者对这簇神经元进行化学遗传操作，发现当激活这簇神经元时，小鼠的焦虑样表型会显著性增加；在CES情况下，不论是在建模中还是建模后抑制这簇神经元时，都会限制CES对小鼠焦虑情绪的影响，小鼠的焦虑样行为会显著性降低；另外，不论激活还是抑制这簇神经元，都不会对社交动机产生显著性的影响。
图六 VTA多巴胺能神经元接受来自NAc的GABA能神经元的单突触投射
图七 NAc-VTA环路的双边调控会模拟或者抑制CES诱导的焦虑样行为
最后，作者运用病毒示踪的方法尝试探究VTA的多巴胺能神经元的上游输入来源，然后发现，CES的小鼠从NAc到VTADA的投射的GABA能神经元显著性降低；钙成像的结果发现，这簇神经元在CES的处理下，在焦虑环境中的活性显著上升。
对这簇神经元进行光遗传学操纵发现，抑制这簇神经元会显著提高焦虑样表型；激活这簇神经元会显著降低焦虑样表型。对这簇神经元的激活或者抑制会反转或者促进CES诱导的焦虑样行为。
图八 对这簇神经元的激活或者抑制会反转或者促进CES诱导的焦虑样行为
总的来说，作者发现NAc-VTA环路介导了CES引起的焦虑样行为，首次揭示了神经环路水平上共情样行为的神经机制。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-28190-2
参考文献
Qi, G., Zhang, P., Li, T. et al. NAc-VTA circuit underlies emotional stress-induced anxiety-like behavior in the three-chamber vicarious social defeat stress mouse model. Nat Commun 13, 577 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28190-2
编译作者：大只（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）