Theranostics：调控自噬治疗阿尔茨海默病的研究新进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD) 俗称老年痴呆，主要临床特征为神经退行性病变、全脑萎缩、β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白过度堆积。自噬是细胞内广泛存在的降解/再循环过程，细胞通过形成双层膜结构，包裹细胞内过度堆积蛋白和受损细胞器，转运至溶酶体并与之融合，降解其包裹的内容物，维持细胞稳态。自噬过程包括自噬的起始，延伸和自噬的成熟。越来越多的证据表明调控自噬是治疗AD的潜在策略之一。然而，自噬是AD发生、发展过程中的一把双刃剑，仅增强自噬起始而不改善自噬成熟过程可能会加重AD损害。因此，选择性调控自噬的成熟过程可能是以自噬为靶点治疗AD的更明智策略。然而，这一策略的可行性和有效性尚未得到验证。

近日，澳门大学路嘉宏团队联合中山大学附属第五医院何欢欢团队在《Theranostics》期刊（2020 IF:11.556）发表题为“Enhancing autophagy maturation with CCZ1-MON1Acomplex alleviates neuropathology and memory defects in Alzheimer diseasemodels”的论文，报道了AD中自噬成熟过程受损的分子机制，并验证了增强自噬成熟治疗AD的可行性。

该研究发现，AD中由于募集到自噬小体的活性RAB7减少，导致自噬成熟受损。造成这一现象的原因是CCZ1-MON1A作为RAB7的GEF在AD中活性降低，导致GTP-RAB7减少。同时该研究还发现，过表达CCZ1-MON1A可以增加活性RAB7，促进自噬的成熟，加速AD致病蛋白APP-CTFs、Aβ和P-Tau的降解，并改善AD小鼠记忆受损。因此，CCZ1-MON1A-RAB7功能受损可能是AD中导致自噬成熟受损的原因之一，增强自噬成熟有望成为治疗AD的新策略。

澳门大学路嘉宏教授，中山大学附属第五医院何欢欢教授为文章的共同通讯作者，博士研究生蔡翠赞为文章的第一作者。

 论文链接：https：//www.thno.org/v12p1738.htm     

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