NB：空医大董海龙/杨谦梓团队揭示全身麻醉性别差异的脑内机制

Neuroscience Bulletin ·

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下丘脑内侧视前区雌激素α受体介导小鼠七氟醚麻醉效应的性别差异

Estrogen Receptor-A in Medial Preoptic Area Contributes to Sex Difference of Mice in Response to Sevoflurane Anesthesia 

张芸芸¹ • 李慧明¹• 董海龙¹ • 杨谦梓¹

¹空军军医大学西京医院麻醉与围术期医学科，西安 710032，中国

第一作者：张芸芸、李慧明

通讯作者：董海龙、杨谦梓

全身麻醉药物介导的全麻效应在两性群体间存在一定差异，前期相关机制研究主要聚焦于雌雄个体的性激素水平以及麻醉药物在不同性别个体中的药代动力学差异，对于中枢神经系统在其中的作用尚未可知。内侧视前区（medial preoptic area，MPA）位于下丘脑前端，是经典的性别二态性脑区，也是调节睡眠和觉醒的关键核团。MPA区主要由谷氨酸及GABA能神经组成，两者均参与调节睡眠觉醒且表达丰富的雌激素α受体（estrogen receptor α，ERα），但雌性MPA区ERα表达明显高于雄性。因此该研究的关注点在于：MPA区ERα是否是介导全身麻醉效应的性别差异的原因？如果是，机制是什么？

研究人员首先采用小鼠七氟醚吸入麻醉模型，通过评估翻正反射消失和恢复时间以及麻醉全程的脑电图（EEG）特征，发现与雌性小鼠相比，雄性小鼠对吸入性麻醉剂七氟醚的麻醉更加敏感，证实全麻效应确实存在性别差异。接着研究人员在七氟醚麻醉的不同阶段于MPA区局部注射MPP（选择性ERα拮抗剂）。令人意外的是，抑制MPA区的ERα明显降低雄性小鼠对七氟醚麻醉的敏感性，从而消除七氟醚麻醉效应的性别差异，却对雌性小鼠没有显著影响。

为了进一步明确MPA区ERα调节七氟醚麻醉敏感性的机制，研究人员应用离体全细胞膜片钳技术观察MPA区ERα对MPA谷氨酸能和GABA能神经元放电活动的影响。研究发现灌流MPP可显著抑制雄性小鼠谷氨酸能及GABA能神经元放电活动，然而对雌性小鼠谷氨酸及GABA能神经元的放电活动无明显改变。既往研究报道MPA区GABA能神经元可促进睡眠，而谷氨酸能神经元可促进觉醒，结合离体电生理的结果，研究人员推测七氟醚麻醉的性别差异可能主要由MPA区GABA能神经元上的ERα介导。进而采用病毒遗传学方法，发现选择性敲低MPA区GABA能神经元的ERα足以消除小鼠七氟醚麻醉性别差异。

综上所述，该研究证实七氟醚的麻醉效应在雌雄小鼠间存在差异，雄性小鼠比雌性小鼠对七氟醚更敏感。该性别差异主要由MPA区ERα部分介导，其机制可能是：麻醉时雄性小鼠MPA区ERα活化导致GABA能神经元兴奋，增强麻醉作用，但雌性小鼠的MPA区ERα并未参与七氟醚的麻醉效应。该研究首次揭示了形成小鼠七氟醚麻醉性别差异的脑内机制。

关键词：性别差异；麻醉；雌激素α受体；下丘脑内侧视前区；七氟醚；小鼠

图1抑制MPA中ERα可降低雄性小鼠七氟醚麻醉敏感性和麻醉深度。A 套管埋置位点验证；B─C 雄性和雌性小鼠的七氟醚麻醉诱导时间和觉醒时间比较；D 脑电记录模型示意图及实验流程；E 雄性和雌性小鼠七氟醚麻醉维持期间脑电爆发性抑制波比率（BSR）随时间的变化。F─I 雄性和雌性小鼠MPP或vehicle注射后的代表性脑电图及相应频谱图。(*)表示male-vehicle 组和male-MPP 组相比存在显著差异，（#）表示与初始值相比存在显著差异。采用Two-way ANOVA进行数据分析。

图2 MPP降低雄性小鼠MPA区神经元的放电活动。A、B、G、H 灌流MPP，雄性和雌性小鼠GABA能和谷氨酸能神经元放电活动变化典型图；C、E、I、K 灌流MPP，雄性和雌性小鼠GABA能和谷氨酸能神经元放电率随时间变化统计图；D、F、G、L MPP灌流前5 min和灌流后10─15 min雄性和雌性小鼠GABA能及谷氨酸神经元的平均放电率比较（配对Student’s t检验）。

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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00825-w