JCI：王鑫/宋伟宏/许华曦合作解析阿尔茨海默病治疗新靶点
伴随人口健康和人口老龄化问题的出现，全球阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等衰老相关的神经退行性疾病患者数量也逐年攀升。我国属于人口大国，目前60岁以上人群的痴呆症总体患病率约为5.3%，总数约为1000-1500万人，其中60%为AD【1】。作为最常见的神经退行性疾病，AD患者主要表现为记忆和认知能力的减退，然而，目前仍无有效的临床治疗药物和干预方法。
唐氏综合征（Down syndrome，DS）是早发型AD的一个重要风险因素。作为最常见的智力障碍疾病，唐氏患者携带有第三条完整或部分的21号染色体。几乎所有唐氏患者都会出现AD样神经病理特征，而2/3的唐氏患者在老年期前发展出AD的痴呆症状，比例远高于正常人群。2021年初，厦门大学王鑫教授课题组于Science Advances 杂志发文揭示了21号染色体编码表达的泛素特异性蛋白酶USP25通过调控小胶质细胞稳态参与DS/AD病理发生发展【2】。
近日，厦门大学王鑫教授、温州医科大学宋伟宏教授、厦门大学许华曦教授课题组合作在Journal of Clinical Investigation上发表题为USP25 inhibition ameliorates Alzheimer’s pathology through regulating APP processing and Aβ generation 的研究成果。该研究进一步深入探讨了唐氏综合征21-三体加剧AD神经病理发生的分子机制，揭示了泛素特异性蛋白酶USP25可同时靶向反应性小胶质细胞激活和Aβ产生。此外，该研究利用USP25小分子抑制剂成功地减轻了AD小鼠的淀粉样病理并抑制AD相关的认知缺陷。
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该研究中，研究团队在DS-AD杂交小鼠模型中发现21号染色体三拷贝会加剧AD的关键病理特征——淀粉样斑沉积，提示21号染色体编码基因参与调控阿尔茨海默病病理发展。作为AD的主要病理特征，淀粉样斑由β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）异常聚集形成，可以促进神经纤维缠结形成并激活胶质细胞神经炎症反应，被认为是AD的元凶【3】。研究团队进一步将构建的人工细菌染色体（Bacterial artificial chromosome，BAC）-Tg-USP25转基因小鼠与AD模型小鼠5×FAD杂交，发现过表达USP25会加重5×FAD小鼠脑中淀粉样斑沉积。而敲除Usp25基因则可以显著减少5×FAD小鼠脑中可溶性Aβ水平和淀粉样斑沉积，逆转5×FAD小鼠的突触功能和认知功能缺陷。
图1. 泛素特异性蛋白酶USP25调控阿尔茨海默病淀粉样蛋白产生
机制上，研究团队发现在阿尔茨海默病尸检人脑组织中，USP25表达水平与β-分泌酶BACE1、β-淀粉样蛋白前体APP以及淀粉样蛋白Aβ水平呈正相关，且USP25可以去泛素化并稳定APP和BACE1，增加BACE1转运至高尔基体（低pH环境，BACE1对APP蛋白的β-切割增强），促进Aβ的产生和沉积。
图2. 抑制USP25减轻阿尔茨海默病的神经病理
最后，研究团队发现给药USP25的小分子抑制剂AZ1可以显著减轻5×FAD小鼠脑中淀粉样斑沉积，同时，减少营养不良神经突起（Dystrophic neurites）的形成。该研究通过遗传学和药理学方法证明了21-三体与AD神经病理的关联性，指出USP25可能作为AD的潜在治疗靶点。
该研究工作由厦门大学王鑫教授、加拿大不列颠哥伦比亚大学/温州医科大学宋伟宏教授、厦门大学许华曦教授课题组合作完成。厦门大学医学院助理教授郑秋阳、博士生李桂林以及宋伟宏院士团队的博士生Beibei Song和研究员蔡芳博士完成主要实验工作，为文章的共同第一作者。
原文链接：
https://www.jci.org/articles/view/152170
参考文献：
1 Jia, L. et al. Dementia in China: epidemiology, clinical management, and research advances. The Lancet Neurology 19, 81-92 (2020).
2 Zheng, Q. et al. Trisomy 21-induced dysregulation of microglial homeostasis in Alzheimer's brains is mediated by USP25. Sci Adv 7, doi:10.1126/sciadv.abe1340 (2021).
3 Querfurth, H. W. & LaFerla, F. M. Alzheimer's disease. N Engl J Med 362, 329-344, doi:10.1056/NEJMra0909142 (2010).