Bio Psychiatry：高天明院士团队报道抑郁症调控新环路机制
三磷酸腺苷（ATP）是细胞的基本能量来源，可以从神经元和星形胶质细胞中释放出来并介导星胶-神经元通讯。临床前和临川研究都表明，mPFC中ATP的失调参与抑郁症的发生。然而，ATP通过怎样的细胞和环路机制来调节抑郁样行为仍不清楚。
中缝背核（DRN）和外侧缰核（LHb）是mPFC下游的两个脑区，已有研究表明激活mPFC-DRN能导致抑郁样行为或抗抑郁作用。同时，直接激活mPFC-LHb可导致被动应对行为或社交行为受损。这些发现都表明这两个通路可能与抑郁症的病理生理机制有关。
2022年2月22日，南方医科大学的高天明院士团队在Biological Psychiatry杂志上发表了题为“The ATP level in the medial prefrontal cortex regulates depressive-like behaviour via the mPFC-LHb pathway”的研究论文。该研究从细胞及神经环路水平阐明了mPFC中ATP对抑郁样行为的调节机制，为抑郁症及ATP的抗抑郁作用提供了理论基础。
高天明团队近期的成果汇编请见：高天明院士团队2021年度高水平论文汇编
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研究首先记录投射到DRN和LHb中mPFC神经元的电生理性质[Fig.1A,H]，经过10天的社会挫败应激（10-CSDS）诱导小鼠抑郁样行为，通过电生理记录未发现投射到DRN的mPFC神经元中突触传递或兴奋性改变[Fig.1B-G]，然而投射到LHb的mPFC神经元sIPSC频率显著下降[Fig.1I,J]，但sIPSC幅度无变化[Fig.1I,K]，sEPSC频率和幅度无变化。同时发现投射到LHb的mPFC神经元的兴奋性增加和rheobase（基强度）降低[Fig.1L-N]。
Figure 1
紧接着，作者在Itpr2-/-鼠中研究了投射到DRN和LHb中mPFC神经元的电生理性质（之前该研究团队已经报道Itpr2-/-鼠表现出抑郁样行为）。同样地，Itpr2-/-中投射到DRN的mPFC神经元在突触传递和神经元兴奋性上无差异[Fig.2A-F]，而投射到LHb的mPFC神经元表现出sIPSC频率而不是幅度下降[Fig.2G-I]。
Figure 2
该实验室之前的工作基础已经证明在应激易感鼠和Itpr2-/-基因鼠的mPFC中ATP含量减少。于是，作者便探究在抑郁样行为中，细胞外ATP缺乏是否会导致投射到到LHb的mPFC神经元突触传递和兴奋性的改变。
结果发现，在应激易感小鼠和Itpr2-/-基因鼠中，25μM ATPγs（ATP类似物）能逆转神经元sIPSC频率的降低[Fig.3A-F]和过度兴奋性以及基强度的降低[Fig.3G-L]。这就强烈表明，细胞外ATP缺乏是抑郁症中投射到LHb的mPFC神经元中GABA能传递和过度兴奋性损伤的主要原因。
Figure 3
紧接着，作者研究ATP是否通过GABA能中间神经元上的P2X2受体来调节投射到LHb的mPFC神经元。在GABA能中间神经元中特异性敲除P2X2受体能够减少GABA能中间神经元的兴奋性和阻断了ATPγs诱导的过度兴奋性[Fig.4B-D]。
为了证明该受体在环路中介导的作用，作者在Gad2-cre mPFC中注射cre依赖的P2rx2-shRNA，在LHb中注射逆行的红色荧光，膜片钳记录mPFC中被红色标记且由绿色围绕的神经元。结果发现敲低GABA能中间神经元P2X2受体后能降低sIPSC的频率但非幅度，且ATPγs处理后也无法降低投射到LHb的mPFC神经元的兴奋性[Fig.4I-K]。
意外的是，敲低P2X2受体后能增加投射到LHb的mPFC神经元的兴奋性[Fig.4I-K]。这说明GABA能中间神经元上的P2X2受体介导ATP对投射到LHb的mPFC神经元兴奋性的调节。补充材料中进一步证明，敲低mPFC中间神经元P2X2受体后能增加mPFC-LHb突触后兴奋性输入和神经元活性。
Figure 4
Fig.1和Fig.2表明，在应激易感小鼠和Itpr2-/-基因鼠中，投射到LHb的mPFC神经元持续过度兴奋。那么在普通小鼠中增加mPFC-LHb环路的活性是否能诱导抑郁呢？作者通过化学遗传学激活/抑制该环路[Fig.5A]，结果发现只有激活mPFC-LHb投射能够诱导出抑郁样行为[Fig.5B-D]。
前面结论表明由于细胞外ATP缺乏，应激易感小鼠和Itpr2-/-基因鼠表现出抑郁样行为，那么通过抑制mPFC-LHb环路活性能否减轻抑郁样行为呢？
结果发现，在应激易感鼠中，通过化学遗传学抑制该环路活性能够增加社会接触行为、糖水偏好和强迫游泳中的不动时间，这意味着改善了抑郁样行为[Fig.5F-J]。在Iptr2-/-鼠中结果一致[Fig.5L-M]。
Figure 5
本研究证明了mPFC中的ATP水平以mPFC-LHb投射特异性的方式参与调节抑郁样行为[Fig.6]，在投射到LHb的mPFC神经元中，ATP-P2X2介导的GABA能传递可能与抗抑郁药的作用有关，值得在未来的研究中进一步检验这种可能性。
Figure 6
参考文献
The ATP level in the medial prefrontal cortex regulates depressive-like behaviour via the mPFC-LHb pathway. Biological Psychiatry 2022.
编译作者：凌晨一点半（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）