Science：揭开睡眠周期交替的小奥秘，基底外侧杏仁核多巴胺信号启动快速动眼睡眠
睡眠周期的特点是交替的非快速眼动(NREM)和快速眼动(REM)睡眠，两者之间是如何交替的至今仍未完全阐明。
研究发现，大脑腹侧背核（VTA）的多巴胺（DA）神经元在NREM睡眠期间的活性最低，而这些神经元在NREM睡眠-REM睡眠，NREM睡眠-清醒的转变之前活性增加。此外，由于DAVTA神经元是有着不同输入和输出的异质性的细胞群，因此它们在睡眠周期中可能具有不同放电模式，发挥着不同的作用。
Sakurai教授基于该问题，检测了在睡眠-觉醒周期接受DAVTA神经元投射的不同脑区的细胞外DA水平，确定了DAVTA神经元中具有不同睡眠周期管理作用的亚细胞群的存在。该项研究成果“Rapid eye movement sleep is initiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice”于2022年3月发表在Science杂志。
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基底外侧杏仁核(BLA)的DA水平
在NREM-REM转变前增加
该实验使用基于G蛋白偶联受体激活的DA检感受器（GRABDA）在大脑BLA，伏隔核（NAc），内侧前额叶皮质（mPFC）以及下丘脑外侧（LHA）检测DA的水平（图1），发现BLA部位的DA的水平在NREM-REM过渡前增高，在REM期间降低（图1.A-D）。
NAc部位的DA水平也在NREM-REM过渡前增高（图1.E-H）。而mPFC和LHA两者的DA水平有着类似的时序变化，在REM时期出现明显的降低，在NREM-REM过渡前并不会出现增高（图1.I-P）。
图1.警觉状态下大脑区域DA水平的时序变化
之后，该实验使用光遗传学分别激活小鼠NREM睡眠期间BLA和NAc的DA神经元（图2），发现激活小鼠NREM睡眠期间BLA的DA神经元之后，会出现短暂的REM睡眠（图2.B-E），导致总体的NREM睡眠时间减少（图2.G），但是该期间的脑电图（EEG）并未发生变化（图2.F）。此外，抑制BLA的DAVTA纤维之后，小鼠的REM睡眠时间减少（图3）。
然而，激活小鼠NREM睡眠期间NAc的DA神经元则不会出现NREM-REM的转变（图2.I和J），而是出现NREM睡眠时间的轻微增加，清醒时间的减少（图2.K和L），并与REM没有相关。激活小鼠NREM睡眠期间mPFC或者LHA的DA神经元，则睡眠周期并不会发生改变。
图2.用光遗传学激活NREM睡眠期间BLA的DAVTA纤维导致出现REM睡眠
BLA的DA受体D2-阳性神经元
诱导NREM-REM睡眠的转变
为了探索DA在哪些受体以及哪些神经元上发挥作用，该实验用电生理以及光遗传学方法记录了BLA处DA受体D2（Drd2）-阳性神经元（图4.A）。研究发现，激活DA纤维会导致Drd2神经元长时间的超极化，即DA通过Drd2抑制了Drd2神经元（图4.B-D）。
之后直接光处理Drd2神经元也会出现该神经元的抑制，同之前激活DA纤维的结果一致（图4.E-H），然后发现在小鼠NREM期间抑制Drd2神经元导致NREM-REM的转变（图4.I-K），REM睡眠时间增加，NREM睡眠时间减少（图4.L和M），EEG则无改变（图4.N）以及除Drd2神经元外的神经元活性增高（图4.P）。此外，用化学遗传法抑制Drd2神经元出现同样的结果（图4.R-T）。
图4.BLA 处DA受体D2-阳性神经元介导NREM-REM睡眠的转变
BLA的DA水平短暂升高
会导致清醒时期发生猝倒
猝倒，即不伴有意识丧失的短暂的瘫痪，由突然的情绪反应引起，是发作性睡病常见的症状之一。该实验使用发作性睡病模型小鼠以及光遗传学的方法研究DA水平和猝倒之间的相关性（图5.A），喂食巧克力可以增加猝倒发作的次数。
研究发现，喂食巧克力后，模型小鼠和对照小鼠脑内出现DA水平的短暂升高，之后出现猝倒样发作，而且模型小鼠的增高要更加明显（图5.B和C）。
之后，在非模型小鼠上刺激BLA处的DAVTA神经元，或者抑制Drd2神经元同样出现DA水平的上升和猝倒样发作（图5.D-H），其猝倒发作时的EEG和模型小鼠猝倒发作时的EEG一致（图5.H）。此外，抑制Drd2神经元之后会出现Fos-阳性的神经元（表示神经元活性增加）增加（图5.I）。
为了研究Drd2阳性神经元的化学抑制对猝倒的影响，在Drd2/猝倒模型小鼠内注射CNO，抑制Drd2神经元，发现小鼠猝倒发作的时间和次数增加（图5.I-L），Fos-阳性神经元增加（图5.M）。
图5. DA在BLA处的短暂性地升高诱导发作性睡病小鼠出现猝倒
总 结
BLA处的DA信号管控着REM睡眠，并且一定程度上阐明了猝倒以及其他REM睡眠异常疾病的机制。
参考文献
Hasegawa, et al. Rapid eye movement sleep is initiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice Rapid eye movement sleep is initiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice. Science 375, 994–1000 (2022). DOI: 10.1126/science.abl6618.
编译作者：KK（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）