Mol Psychiatry：北京大学时杰教授团队揭示氯胺酮抗抑郁的新机制
重度抑郁症（MDD）是青春期常见且严重的疾病。随着儿童期过渡到青春期，患抑郁症的风险急剧上升，到青春期结束时，终生患病率约为人口的17-25%。然而，青春期患抑郁症的潜在机制仍不清楚。
已有研究表明，青春期抑郁症的高发病率与PFC（额叶皮层）的成熟有关。值得注意的是，在PFC所有的GABA能神经元中，只有PV+神经元在青春期时表现出内在的和突触兴奋性的变化，且青春期压力会导致成年后PFC中小清蛋白（parvalbumin）的表达变化。
另外，在青春期，除了PV+神经元中小清蛋白和膜受体表达变化以外，PNNs（perineuronal nets，神经周围网，是PV神经元中一种独特的细胞外结构）也承受着类似的变化。PNNs是一种大型的细胞外蛋白复合物（Neurocan是其中的一个组成部分），它的形成是一个与发育高度相关的事件，在出生后发育的关键期迅速增加，在关键期结束时达到峰值，并在成年后稳定。
近年来研究表明，PNNs与神经精神疾病有关，但是这种蛋白在青少年压力和抑郁中的作用仍有待探索，同时PNNs是否能调节氯胺酮对青少年抑郁症的抗抑郁作用也不清楚。
2022年3月9日，北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授团队在Molecular Psychiatry 发表论文，表明Neurocan在青少年抑郁中的重要作用，并提出了氯胺酮抗抑郁作用的新机制。
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青春期大鼠在PNNs未成熟情况下
对应激更易感
作者将青春期大鼠（出生后28天）和成年大鼠（出生后70天）暴露于SCUMS中，行为学检测发现只有青春期大鼠表现出抑郁样行为[Fig.1a,b]，进一步检测了PFC（PrL和IL）中PNNs成分的表达，发现在PV+神经元中，Neurocan在青春期大鼠中表达少，且慢性应激进一步减少其表达[Fig.1c,d]。
Figure 1 与成年大鼠相比，青春期大鼠PrL中Neurocan表达少且对SCUMS更易感
既然青春期PNNs表达少于成年时，那么降解成年大鼠的PNNs对行为是否产生影响呢？结果发现，降解PrL中PNNs后经过SCUMS成年大鼠表现出抑郁样行为[Fig.2a,b]，且PNNs组成部分Neurocan表达也显著减少[Fig.2d]。这表明，PrL中PNNs成熟和完整性对应激易感性十分重要。
Figure 2 PrL中PNNs降解诱导成年大鼠的抑郁和焦虑样行为
敲低Neurocan会导致
成年大鼠抑郁样行为
作者进一步在成年大鼠的PrL中敲低Neurocan，经过10天SCUMS结果发现大鼠表现出明显的抑郁样行为[Fig.3a,b]。同时也特异性降低了Neurocan和PNNs的表达[Fig.3c-e]。这都表明PrL中Neurocan对应激抵抗的重要性。
在青春期大鼠中
氯胺酮的抗抑郁作用
由PNNs中Neurocan介导
研究发现，腹腔注射氯胺酮能够逆转SCUMS诱导的青春期大鼠抑郁样行为[Fig.4a,b]，也增加了PrL中PNNs的表达和PNNs包裹的PV+神经元的密度[Fig.4c]。同时，Neurocan表达也上调，而PNNs的其他组成部分则没有改变[Fig.4d]。
由于PNNs主要包裹着PV+中间神经元，那么氯胺酮是否会影响PrL中这种快速放电神经元的活性呢？结果发现，由SCUMS诱导的快速放电神经元兴奋性的降低能被氯胺酮所恢复[Fig.4e-g]。
Figure 4 氯胺酮逆转了青春期大鼠的抑郁样行为，提高了PNNs水平，并恢复了PrL中快速放电神经元的功能
同样地，作者继续研究了Neurocan是否在氯胺酮中发挥作用，结果发现敲低Neurocan后取消了氯胺酮的抗抑郁作用[Fig.5b]。这说明PNNs中的Neurocan介导氯胺酮的抗抑郁作用。而后作者进一步在PrL中过表达Neurocan，则发现SCUMS不能诱导青春期大鼠的抑郁样行为[Fig.5f]。不过，氟西汀的抗抑郁作用不依赖于PrL中的Neurocan。
Figure 5 青春期大鼠PrL中Neurocan的表达对于氯胺酮的抗抑郁作用和应激抵抗是必要的
总 结
在本研究中，作者证明了PrL中PNNs的表达与青春期大鼠的应激易感性有关，Neurocan的表达对青春期和成年大鼠的压力抵抗能力很重要。同时，氯胺酮的抗抑郁作用是由PrL中的Neurocan介导的，这表明Neurocan可能是青春期抑郁症治疗发展的新靶点。
参考文献
Yu Z, Han Y, Hu D, Chen N, Zhang Z, Chen W, Xue Y, Meng S, Lu L, Zhang W, Shi J. Neurocan regulates vulnerability to stress and the anti-depressant effect of ketamine in adolescent rats. Mol Psychiatry. 2022 Mar 9. doi: 10.1038/s41380-022-01495-w. Epub ahead of print. PMID: 35264728.
编译作者：凌晨一点半（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）