Mol Psychiatry：李俊旭教授团队揭示TAAR1调控成瘾复吸的新机制

药物成瘾（drug addiction）不仅危害个人的身体健康，还会促进艾滋病等传染性疾病的传播并增加犯罪率，已经给社会带来了巨大的经济负担并严重影响到社会安定。据2019年全国毒品形势报告，截至2019 年底中国有吸毒人员214.8万名（约为全国人口总数的0.16%）。药物成瘾难以根治的原因在于戒断治疗之后，很多患者在一段时间后会发生复吸，所以阐明复吸的神经机制将为治疗成瘾及防复吸提供新的理论依据和思路。

痕量胺是一类内源性的生物胺类化合物，其在哺乳动物大脑内的表达相对很低。痕量胺相关受体1（trace amine-associated receptor 1; TAAR1）是大脑内痕量胺的主要受体之一¹。纽约州立大学布法罗分校（SUNY at Buffalo）药理系的李俊旭教授团队多年来的研究表明，TAAR1参与调控药物成瘾及复吸的发生，且TAAR1的选择性激动剂可以作为治疗药物成瘾的新型药物。该团队以往的一系列研究表明，TAAR1激动剂可以有效降低动物对可卡因、吗啡以及尼古丁等的摄取并抑制复吸^2-5。然而，TAAR1调控药物成瘾的神经机制却一直不清楚。

近期，该团队与美国Research Triangle研究所的张延安教授、Vanderbilt 大学的Brad Grueter教授及SUNY at Buffalo大学的David Dietz教授等多个团队合作，通过运用多种不同的技术手段，终于在该问题上取得了突破，阐明了TAAR1抑制毒品可卡因复吸的分子机制。相关研究以题为“TAAR1 regulates drug-induced reinstatement of cocaine-seeking via negatively modulating CaMKIIα activity in the NAc”的研究论文发表在近期的Molecular Psychiatry 杂志⁶。李俊旭教授实验室博士后刘剑锋和吴如燕为本文的共同第一作者。

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该研究发现通过给大鼠腹腔注射TAAR1激动剂可显著缓解药物诱导的可卡因觅药行为（模拟可卡因复吸行为），并同时阻断了伏隔核内可卡因诱导的CaMKIIα的激活。进一步研究发现，在大鼠伏隔核内脑区特异性激活TAAR1亦可取得相似的作用，证明了伏隔核是TAAR1参与可卡因复吸的重要脑区。

为了排除TAAR1激动剂可能通过其他受体发挥作用（脱靶效应），研究者检测了TAAR1激动剂 在TAAR1基因敲除大鼠（TAAR1-KO）上的作用。他们发现，与WT相比，在TAAR1-KO大鼠上激活TAAR1并没有影响可卡因诱导的觅药行为（图一）。

进一步发现，TAAR1激活可显著降低CaMKIIα依赖的信号通路，包括降低了CaMKIIα的活性及其下游分子GluR1的磷酸化。由于GluR1是AMPA受体的一个亚型，研究者进而运用脑片膜片钳的方法检测了TAAR1是否可以调节AMPA受体兴奋性突触后电流（EPSCs）。他们发现，TAAR1激活可降低伏隔核内D1(+) and D1(−) 亚型神经元的EPSCs。

为了进一步研究TAAR1如何影响可卡因诱导的神经元激活，研究者引入RNAscope技术标记伏隔核内觅药行为之后Fos（神经元激活marker）的表达水平，发现TAAR1激活可同时减少可卡因诱导的多巴胺D1和D2神经元的高Fos表达水平。

图1. TAAR1激动剂抑制可卡因复吸并降低大脑伏隔核的CaMKIIα活性（原文图2）。

为了进一步证明TAAR1与可卡因复吸的关系，研究者在伏隔核注射TAAR1的选择性抑制剂EPPTB来抑制TAAR1功能，发现EPPTB可显著增加可卡因复吸行为并增加了伏隔核内CaMKIIα的活性。这些证据均表明伏隔核的CaMKIIα活性与TAAR1调控可卡因复吸行为具有相关性。

那么，CaMKIIα是否确实在TAAR1调节可卡因复吸中发挥关键作用？为研究该问题，研究者引入了病毒过表达技术并在伏隔核内过表达了CaMKIIα。他们发现，伏隔核内过表达CaMKIIα有效地阻断了TAAR1激动剂抑制可卡因复吸的作用（图2）。

综上，这些结果表明TAAR1通过抑制伏隔核的CaMKIIα来调控可卡因复吸，该研究为基于TAAR1开发治疗药物成瘾的新药物提供了新的理论依据。

图2. 通过病毒在大脑伏隔核过表达CaMKIIα可以抑制TAAR1激动剂对可卡因复吸的影响（原文图5）。

参考文献：

1 Grandy, D. K. Trace amine-associated receptor 1-Family archetype or iconoclast? Pharmacol Ther 116, 355-390, doi:10.1016/j.pharmthera.2007.06.007 (2007).

2 Liu, J. et al. TAAR1 agonists attenuate extended-access cocaine self-administration and yohimbine-induced reinstatement of cocaine-seeking. Br J Pharmacol 177, 3403-3414, doi:10.1111/bph.15061 (2020).

3 Liu, J. F. et al. Role of trace amine-associated receptor 1 in nicotine's behavioral and neurochemical effects. Neuropsychopharmacology 43, 2435-2444, doi:10.1038/s41386-018-0017-9 (2018).

4 Liu, J. F., Siemian, J. N., Seaman, R., Jr., Zhang, Y. & Li, J. X. Role of TAAR1 within the Subregions of the Mesocorticolimbic Dopaminergic System in Cocaine-Seeking Behavior. J Neurosci 37, 882-892, doi:10.1523/JNEUROSCI.2006-16.2016 (2017).

5 Liu, J. et al. Activation of trace amine-associated receptor 1 selectively attenuates the reinforcing effects of morphine. Br J Pharmacol 178, 933-945, doi:10.1111/bph.15335 (2021).

6 Liu, J. et al. TAAR1 regulates drug-induced reinstatement of cocaine-seeking via negatively modulating CaMKIIalpha activity in the NAc. Mol Psychiatry, doi:10.1038/s41380-022-01448-3 (2022).