李家驿/李雯团队综述：帕金森病中的“死神”信号——铁死亡

生命科学

Life science

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）典型的病理特征为黑质致密部多巴胺能神经元丢失及α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）聚集形成的路易小体以及路易神经突。目前PD明确的发病机制尚不清楚。研究表明铁沉积及胶质细胞活化与多巴胺能神经元铁死亡密切相关，胶质细胞可能通过调控神经元铁稳态和氧化应激参与神经元死亡的过程。

▲长按识别二维码阅读论文

铁死亡及其调控机制

铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化物过度累积诱导细胞死亡的方式。铁死亡的调控机制主要涉及铁转运、氨基酸代谢及脂质过氧化（图1）。细胞中的游离铁、脂氧合酶（LOXs）、多不饱和脂肪酸（PUFA）等可以促进脂质过氧化物的生成，而谷胱甘肽（GSH）在谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的催化作用下将脂质过氧化物还原为脂质醇以维持细胞内氧化还原稳态。

▲图1：铁死亡的调控机制

铁死亡参与PD病理进程

研究发现许多PD致病风险因素与铁死亡相关。如DJ-1即可以通过维持半胱氨酸和GSH的生物合成，负向调节铁死亡，而在PD中被显著下调的SLC7A11基因，也被认为是铁死亡的关键调节因子，可以通过激活转硫途径保护多巴胺能神经元。最近一项在人诱导型多能干细胞（Human induced pluripotent stem cells，HiPSCs）的研究表明，SNCA（编码α-syn的基因）三倍体突变及α-syn寡聚体累积可以特异性地诱导分化神经元铁死亡。除却遗传因素的高度相关性，PD中还存在典型的铁死亡相关病理特征，包括铁过度累积、脂质过氧化、氧化还原稳态失衡（谷氨酸-胱氨酸逆向体（xCT）、GSH、DJ-1及辅酶Q10（CoQ10）等水平改变）等。神经毒物诱导的PD模型中，如1-甲基-4-苯基-吡啶离子（MPP+）和6-羟基多巴胺（6-OHDA）处理的人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞以及1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）损伤小鼠中，均可见明显的铁死亡过程和特征。针对铁死亡的抑制性治疗措施，也可以显著改善PD模型小鼠的运动功能障碍以及多巴胺能神经元的丢失。由此可见，铁死亡在PD遗传、病理进程、发病机制及潜在治疗中均有着不可忽视的意义。

胶质细胞对神经元铁死亡的调控

神经影像学检查和病理尸检报告证实，PD患者脑中存在大量的铁沉积以及激活的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞，并且铁沉积程度与疾病病理进程密切相关。同时，激活的胶质细胞也通过调节神经元铁稳态和氧化应激参与神经元铁死亡。

首先，不同种类的胶质细胞可以通过正向或负向调节神经元铁沉积，影响其铁死亡过程。铁过载可以激活小胶质细胞和星形胶质细胞。活化的小胶质细胞和星形胶质细胞释放的炎症因子（IL-1β，TNF-α，IL-6）通过上调铁转入蛋白DMT1和下调铁输出蛋白FPN1促进神经元中铁的积累。IL-6还可以促进星形胶质细胞释放铁调素，从而阻止FPN1介导的神经元铁外排。此外，小胶质细胞中血红素加氧酶1（HO-1）的表达升高以及星形胶质细胞中铜蓝蛋白（CP）活性的丧失，促进中枢神经系统的铁沉积和神经元的死亡。而少突胶质细胞是中枢神经系统中含铁量最多的细胞，因此，在脱髓鞘等病理条件下，少突胶质细胞可能释放大量的铁而损伤神经元。相反的，活化的星形胶质细胞可以分泌BDNF和GDNF介导DMT1下调来减少神经元中铁的积累。

胶质细胞还可以通过影响神经元氧化应激水平而促进或抑制铁死亡的发生。激活的小胶质细胞可以释放大量的活性氧（ROS）加速神经元的死亡。研究表明，抑制小胶质细胞来源的氧化应激可以保护MPP+诱导的大鼠的多巴胺能神经元损伤。此外，激活的小胶质细胞诱导超氧化物介导的铁蛋白释放，导致铁依赖性脂质过氧化，促成铁死亡特征性病理改变。相反的，反应性星形胶质细胞则释放各种抗氧化分子，如GSH、金属硫蛋白（MTs）和转录因子Nrf2，拮抗神经元氧化应激损伤。同时，少突胶质细胞也是神经元抗氧化防御系统的一部分，通过分泌铁蛋白重链（FTH1）为神经元提供抵御氧化应激的能力。

▲图2.胶质细胞对神经元铁死亡的调控机制。

靶向铁死亡治疗PD

综上所述，铁沉积以及随之而来的铁死亡可能是PD多巴胺能神经元死亡的重要机制，同时也是干预和治疗PD的潜在靶点。事实上，在许多临床前研究和临床试验中，铁死亡抑制剂（铁螯合剂DFP、N-乙酰半胱氨酸等）都表现出良好的缓解PD症状的能力，具有作为PD临床治疗药物的潜力和研究价值。

▲此图有误细胞核内FBP1和FBP2抑制基因表达方式。

论文作者介绍

李家驿 

教授

李家驿，现任中国医科大学健康科学研究院教授，博士生导师。长期从事帕金森病（PD）及相关神经退行性疾病的病理机制研究。相关研究先后在Nat Med、Nat Commun、J Clin Invest、Nat Rev Neurosci、Mov Disord、Acta Neuropathol、PNAS、Redox Biol等国际知名学术期刊发表。共发表SCI文章140余篇，被引11000余次。主持及参与国家自然科学基金重点项目、中德合作研究应急专项项目及广东省科技厅重点领域研发计划项目研究。

李雯 

教授

李雯，现任中国医科大学健康科学研究院教授，博士生导师，沈阳市“高级人才”，中国医科大学“青年拔尖人才”，长期从事PD蛋白病理机制和干细胞替代治疗相关研究。相关研究成果发表于PNAS、Progress in Neurobiology等国际高影响期刊。系列研究成果被同领域杰出科学家引用和评述并在Nature及Brain等国际顶尖杂志多次正面引用且由F1000三星推荐。文章合计影响因子144，被引1000余次。获批国家自然科学基金青年项目及中国医科大学“双一流”建设标志性成果建库B类项目资助。

相关论文信息

相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Molecular Medicine，

点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

▌论文标题：

Ferroptosis in Parkinson’s disease: glia–neuron crosstalk

▌论文网址：

https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(22)00044-2

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.02.003

▲长按识别二维码阅读论文