Mol Psychiatry：贺永/夏明睿等揭示抑郁症脑功能连接组梯度紊乱机制

2022年3月25日，Nature旗下神经科学著名期刊Molecular Psychiatry在线发表北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室贺永、夏明睿团队的研究论文“Connectome gradient dysfunction in major depression and its association with gene expression profiles and treatment outcomes”。该研究综合采用青少年和成人静息态功能磁共振脑影像多中心大数据及人脑标本基因表达数据，揭示了重性抑郁障碍患者脑功能连接组梯度的紊乱模式及其分子机制，并在此基础上建立了基于脑连接组梯度预测抗抑郁药物治疗效果的脑网络影像学标志物（Xia et al. 2022a）。

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抑郁症是青少年到成人最为常见的精神障碍，在出现情绪低落等核心症状的同时，伴随着从初级感觉到高级认知功能的损伤。在青少年和成年人中，脑功能网络的首要连接梯度呈现从初级皮层到联合皮层的渐变模式（Xia et al. 2022b），高度契合了人脑信息加工层级化的突触分布，并对应从感知到抽象认知的激活图谱。然而，抑郁症患者的脑功能网络连接梯度是否存在异常，并且这种异常是否与微观基因表达具有关联以及能否用于抑郁症的疗效预测并不清楚。

课题组前期通过与国内多家临床医院和研究机构密切合作，建立了超过2000例被试抑郁症脑影像多中心大数据库，并系统评价了抑郁症脑功能异常的可重复性（Xia et al. 2019），该工作获国际人脑图谱学会2021年度可重复性研究奖（OHBM Replication Award）。在此基础上，本研究基于该数据库2227名被试（1148名抑郁症患者和1079名健康对照，年龄11-93岁）的静息态功能磁共振影像，经过多中心数据校正，解析了抑郁症患者和健康对照脑功能连接组初级皮层-联合皮层首要连接梯度（图1）。

图1. 重性抑郁障碍患者和健康对照脑功能初级皮层-联合皮层梯度分布

研究发现抑郁症患者初级皮层-联合皮层梯度的全局指标（梯度解释率、梯度范围和梯度变异性）显著低于健康对照，并且青少年期起病患者的梯度指标显著低于成人期起病患者。患者局部梯度分数的异常主要位于默认网络、感觉运动和视觉皮层，涉及高级的抽象认知和初级的感知觉加工（图2）。

图2. 重性抑郁障碍患者与健康对照脑功能初级皮层-联合皮层梯度指标的统计差异

基于美国艾伦脑科学研究所的人类基因表达谱公开数据库，团队采用脑连接组-转录组联合分析，揭示了局部梯度分数的异常模式与跨突触信号传递、钙离子结合等相关基因的表达显著相关，阐释了抑郁症脑连接梯度紊乱的潜在分子机制（图3）。

图3. 重性抑郁障碍脑功能初级皮层-联合皮层梯度异常模式与基因表达图谱的关联

基于抑郁症纵向随访数据和机器学习方法，发现患者在基线期的连接梯度特征，能够显著预测抗抑郁药物（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，艾司西酞普兰）治疗8周后临床症状的改善程度（图4）。

图4. 脑功能初级皮层-联合皮层梯度与抑郁症临床特征的关系及其对抗抑郁药疗效的预测

最后，团队对不同的多中心抽样方法、不同的脑网络构建方案和统计模型等计算方法进行了验证，发现上述结果具有高的可重复性。

该研究综合采用脑影像-基因表达-疗效评估多模态跨尺度横向和纵向数据，阐释了抑郁症脑网络梯度紊乱的规律及其潜在的分子机制，揭示了脑连接组梯度指标对于抗抑郁治疗的预测价值。该研究不仅为理解抑郁症的脑网络受损病理机制提供了新的角度，而且对于建立临床适用的抑郁症临床疗效评估标志物具有重要启发。

该论文第一作者为夏明睿副教授，通讯作者为贺永教授。论文合作者包括中南大学湘雅二医院李凌江教授、北京大学第六医院司天梅教授、郑州大学第一附属医院程敬亮教授、四川大学华西医院龚启勇教授、广州中医药大学第一附属医院邱士军教授、中国医科大学附属第一医院王菲教授和汤艳清教授、重庆医科大学第一附属医院谢鹏教授、西南大学邱江教授、阳明大学林庆波教授、昆明医科大学第一附属医院许秀峰教授等。该研究得到了国家自然科学基金创新研究群体和重点项目、北京市科技新星等项目的资助。

参考文献：

Xia M, Liu J, Mechelli A, Sun X, Ma Q, Wang X, Wei D, Chen Y, Liu B, Huang C-C, Zheng Y, Wu Y, Chen T, Cheng Y, Xu X, Gong Q, Si T, Qiu S, Lin C-P, Cheng J, Tang Y, Wang F, Qiu J, Xie P, Li L, DIDA-MDD Working Group, He Y. 2022a. Connectome gradient dysfunction in major depression and its association with gene expression profiles and treatment outcomes. Molecular psychiatry. doi:10.1038/s41380-022-01519-5.

Xia Y, Xia M, Liu J, Liao X, Lei T, Liang X, Zhao T, Shi Z, Sun L, Chen X, Men W, Wang Y, Pan Z, Luo J, Peng S, Chen M, Hao L, Tan S, Gao J, Qin S, Gong G, Tao S, Dong Q, He Y. 2022b. Development of functional connectome gradients during childhood and adolescence. Science Bulletin. doi:10.1016/j.scib.2022.01.002.

Xia M, Si T, Sun X, Ma Q, Liu B, Wang L, Meng J, Chang M, Huang X, Chen Z, Tang Y, Xu K, Gong Q, Wang F, Qiu J, Xie P, Li L, He Y, DIDA-MDD Working Group. 2019. Reproducibility of functional brain alterations in major depressive disorder: Evidence from a multisite resting-state functional MRI study with 1,434 individuals.Neuroimage. 189:700-14.

Xia M, He Y. 2017. Functional connectomics from a "big data" perspective. Neuroimage. 160:152-67.