成果汇编：中国科技大学申勇团队在阿尔兹海默症领域取得系列进展

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01

人类的脑小血管一般来讲是指直径在200微米以下的微小血管，包括小动脉、小静脉以及毛细血管。当年龄增大时，脑子里的小血管就会发生各种病变，比如细小血管的破裂，也就是脑微出血；或者变形后形成的狭窄或者堵塞，也就是微小脑梗。由于这些血管微小，不容易被检测到，常常被忽视。但当这种损伤在脑小血管长期累积便会造成常见的阿尔兹海默病、脑出血、脑梗等疾病发生。所以说脑微血管虽小，但会引起“大灾难”。但是脑小血管发生病变的具体机制是一个国际上至今为止不清楚的热点问题。中国科学技术大学生命与医学部申勇教授实验室结合临床病理与新型动物模型，使用多种技术手段，首次揭示了一个和阿尔茨海默病相关的关键蛋白酶，β-分泌酶（BACE1），是脑小血管病发生的关键风险因子及干预靶点。相关成果以“Endothelial BACE1 Impairs Cerebral Small Vessels via Tight Junctions and eNOS”为题，于4月06日在美国心脏协会杂志Circulation Research在线发表。

脑小血管的一个主要功能是大脑组织和外周的循环系统之间形成一套完备的屏障系统，称为血脑屏障。其功能实现物质的选择性向脑内外交换的同时还保障了大脑不受外周循环系统中有害物质的影响。而脑小血管的结构损伤与功能退化，会导致血脑屏障的破坏，从而影响大脑内的稳态，造成脑卒中以及痴呆等重大神经系统疾病发生。

为了探寻脑小血管疾病的发生病理机制，申勇教授实验室经过长期的研究，他们发现了传统上认为主要在神经元上表达的蛋白酶，β-分泌酶，在脑小血管病人脑小血管内皮细胞上出现异常的表达上调（图一）。为了研究内皮细胞源β-分泌酶如何参与脑小血管发病过程，该研究小组通过系统性筛选β-分泌酶在内皮细胞上可能底物，发现了内皮细胞间紧密连接结构的关键蛋白occludin是β-分泌酶的一个全新底物。上调表达的β-分泌酶过度剪切occludin，导致内皮细胞之间的紧密连接结构的降解丢失。同时，β-分泌酶的上调表达也会导致内皮细胞关键的一氧化氮合成酶（eNOS）失活，影响脑小血管内皮细胞功能。内皮细胞源β-分泌酶上调表达最终会进一步导致血脑屏障通透性异常增大、脑内低灌注、脑微出血、小血管及神经细胞的病理性变化与认知和运动功能损伤等典型的脑小血管疾病病理特征的出现。因此内皮细胞的β-分泌酶是脑小血管疾病发生的关键分子。

此外，该研究小组还进一步使用了曾经在治疗阿尔茨海默病临床III期试验的β-分泌酶抑制剂1，以低水平的安全剂量，处理内皮细胞过表达β-分泌酶的转基因小鼠，可以显著改善模型小鼠脑血管中紧密连接蛋白的丢失、eNOS的功能障碍和记忆损伤。这提示了β-分泌酶可能是脑小血管疾病干预的新的治疗潜在靶点。

北京首都医科大学附属安定医院李人教授、上海复旦大学附属华山医院程忻教授以及中国科学技术大学及其附属第一医院的申勇教授为该研究的共同通讯作者。中科大生医部博士研究生周好月与附属第一医院的高峰副研究员为该研究的共同第一作者。我校附属第一医院神经外科与北京协和医院等相关单位为本研究提供了关键脑组织样本。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委以及中科院的资助。

文章链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.121.320183

02

视网膜作为哺乳动物重要的感光器官，对视觉形成起着十分关键的作用。视网膜作为中枢神经系统的重要组成部分，在许多神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的研究中受到了大家的广泛关注。

近日，中国科学技术大学申勇教授课题组在Ageing Research Reviews 杂志上发表题为“The retina: A window in which to view the pathogenesis of Alzheimer’s disease”的综述论文，对领域内AD视网膜相关的前期研究进行了系统性总结和展望。

从已有研究结果，文中总结了视网膜病理的特征：

1） AD典型病理存在于视网膜中，且视网膜的病理改变会引起AD病人的视觉损伤； 

2）视网膜病理如淀粉样斑块沉积、神经元损伤等较脑内病理更为早发，且其进程与AD病理的发生发展有相关性；

3）AD视网膜病理可通过无侵入性的技术手段进行在体观测或评估。

基于此，文章提出视网膜可作为监测AD发生发展的重要窗口。

在视网膜中，感光细胞作为感光基础，能够接收外界光信号，将光信号转换成电信号。感光细胞的退化会导致视网膜的病理改变乃至视觉功能退化，对日常生活带来极大影响。但在前期研究中，AD视网膜中的感光细胞病理改变尚不清楚。

申勇课题组近日在iScience 杂志上发表了题为“Identification of early-onset photoreceptor degeneration in transgenic mouse models of Alzheimer’s disease”的研究论文。该研究在多种AD转基因小鼠中，从分子水平、细胞水平以及功能水平揭示了视网膜感光细胞包括视杆细胞和视锥细胞的退行性病变。更进一步，研究人员通过比较视杆细胞、视锥细胞以及视网膜中其他类型细胞包括色素上皮层细胞、视杆细胞双极细胞病理改变出现的时间点，发现视杆细胞病理改变发生最早。基于视网膜的可在体检测性，在AD转基因小鼠脑内尚未出现淀粉样斑块沉积时，利用在体暗适应视网膜电图的方法，研究人员实现了感光细胞退行性病变所导致的视网膜病理改变的在体检测。这一结果提示了视网膜视杆细胞病理改变早于脑内病理变化，或可作为AD早期临床诊断的重要潜在靶点。

本研究系统性地探究了AD中视网膜感光细胞包括视杆细胞、视锥细胞的退行性病变。基于感光细胞在视觉系统的重要作用，这一结果对于深入理解AD相关视觉病理改变具有重要意义。另一方面，基于眼球的光学特性，AD进程中较为早发的视网膜病理改变包括本研究中所发现的视杆细胞病理改变为AD早期临床诊断提供潜在的靶点。

在未来的研究中，结合临床成熟的眼科检测仪器以及基础研究中所发现的新的AD视网膜病理改变，能更快地推进AD视网膜诊断靶点的临床转化应用。希望在不久的将来无侵入性的眼科靶点检查能囊括于AD的临床检查中，实现高效便捷的AD早期诊断。

AD转基因小鼠感光细胞的退行性病变

中国科学技术大学申勇教授为上述论文的通讯作者，张洁博士为论文的第一作者，中国科学技术大学薛天教授为本研究提供了合作性帮助。该研究得到了中国科学院、国家自然科学基金委以及科技部的资助，并得到中国科学技术大学以及附属第一医院的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.arr.2022.101590

https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103327

03

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），俗称老年痴呆，是一种与衰老极为密切相关的神经退行性疾病。该病高发于老年人群，其中65岁以上人群患病机率高达11%以上，每年由AD导致的死亡人数达到200万以上，位居全球致死性因素第五位。随着全球老龄化的加剧，AD患病人数将不断攀升。虽然淀粉样蛋白（Aβ）假说及tau蛋白假说被认为是AD的经典病理假说，但迄今为止， AD的发病机制仍不清楚，尚无有效的治疗药物。

近年来，神经炎症在AD中的作用越来越受到关注，其被认为是导致AD发生发展的潜在机制之一。CD4⁺T细胞是一类在机体免疫应答过程中发挥关键性作用的适应性免疫细胞，在AD发生过程中，CD4⁺T细胞的功能发生显著异常，可通过释放各种炎性因子促进神经炎症进而加剧AD的病理进展。但该过程中，CD4⁺T细胞功能异常的具体机制仍不清楚。

近日，中国科学技术大学申勇教授课题组在Brain, Behavior, and Immunity 杂志上发表题为“Elevated β-secretase 1 expression mediates CD4⁺ T cell dysfunction via PGE2 signaling in Alzheimer's disease”的研究论文，揭示了在AD动物模型和病人中CD4⁺ T细胞上调β-分泌酶（β-secretase 1, BACE1）的表达，并且BACE1通过剪切前列腺素E合成酶2 (mPGES2)的前体蛋白，从而促进成熟型mPGES2的表达和前列腺素E2 (PGE2)的合成，最终引起CD4⁺ T细胞的功能异常。

BACE1分子是剪切淀粉样蛋白前体蛋白（APP）产生淀粉样蛋白（Aβ）的关键蛋白酶，被视为是AD早期诊断的生物标志物之一及潜在的治疗靶点。申勇课题组早期的研究揭示了AD患者无论是中枢还是外周血液中的BACE1的表达及酶活水平都显著升高（Nat Med. 2003; JAMA Psychiatry 2007；Biol Psychiatry. 2018.）。

进一步地，在本课题的研究中，研究人员发现BACE1在外周CD4⁺T细胞中也存在表达，并在AD模型小鼠及AD患者来源的CD4⁺T细胞中表达显著上调。研究人员通过一系列体内及体外的实验证实了BACE1的上调表达确实能够导致CD4⁺T细胞的过度活化并增强其介导的免疫应答。

这一过程主要是通过PGE2信号通路实现的，当AD模型小鼠给予特异性的PGE2受体拮抗剂处理后，小鼠脑内病理及CD4⁺T细胞的功能异常都得到显著改善。该研究结果表明，PGE2受体可能是潜在的AD治疗靶点。

在这一研究论文基础上，申勇课题组近日在Aging cell杂志上发文“Insights into T-cell dysfunction in Alzheimer's disease”，进一步系统性的总结了AD中关于T细胞的相关研究成果并深入讨论了T细胞与AD多种致病因子或风险因子的相互作用。

该文指出载脂蛋白（APOE）可能通过脂代谢调控T细胞功能，而Aβ则通过抗原提呈细胞间接影响T细胞的活化。此外，尽管Tau蛋白病理被证明能够驱动T细胞活化，但其具体机制仍不清楚。至于参与Aβ剪切的三种蛋白酶，α-分泌酶（α-secretase）、BACE1、γ-分泌酶（γ-secretase）主要通过对各自底物特异性的剪切从而实现对T细胞功能的影响。不同于传统观念上认为T细胞只会促进AD病理的发展，该文阐述了特异的T细胞亚群具有神经保护及神经营养作用。另外，该文也讨论了T细胞与神经炎症的互作关系。

T细胞是一类关键的免疫细胞，对机体的免疫应答调控至关重要，基于以上依据，靶向这些AD致病因子或风险因子的治疗策略可能会导致T细胞的免疫功能失调。因此，该文提出将来相关研究的一个关键问题是如何评估和降低靶向AD 相关风险因素的疗法对T 细胞正常生理功能带来的潜在副作用。

中国科学技术大学附属第一医院的戴林斌博士为上述论文的第一作者，申勇教授为通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金委、中国科学院、科技部的资助，并得到安徽省和中国科学技术大学及其附属第一医院的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.08.234

https://doi.org/10.1111/acel.13511

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