Nat Neuronsci：一种“星形胶质细胞--神经元通讯”的新形式
星形胶质细胞是通过其远端突起与神经元突触相互作用的神经胶质细胞，它们在神经元活动之后从细胞外空间去除谷氨酸和钾离子(K+)。
星形胶质细胞清除谷氨酸和K+都是电压依赖性的，但星形胶质细胞膜电位(Vm)被认为在很大程度上是不变的。因此，这些电压依赖性并未被认为与星形胶质细胞功能相关。
2022年4月29日，美国波士顿塔夫茨大学医学院神经科学系Chris G. Dulla 研究团队在Nature Neuroscience 发表论文提出，突触外星形胶质细胞突起（PAPs）在神经元活性期间去极化抑制星形胶质细胞对谷氨酸的清除，增强谷氨酸对神经元的激活。这代表一种新型亚细胞星胶膜动力学和星形胶质细胞-神经元交流的新形式。
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基因编码电压指示剂（GEVIs）
显示快速的活性依赖的星胶细胞去极化
由于星胶自身特征使得无法直接了解在神经元活动期间星胶Vm是如何变化的。为此，作者使用了GEVIs技术，在小鼠皮质II/III层中表达GEVIs Archon1-EGFP和Arclight[Fig.1a,b]。
通过电刺激星胶胞体仅发现小的胞体去极化[Fig.1d]，同时，GEVIΔF/F0幅度随着刺激增加而增加，类似于星胶胞体Vm的电生理变化[Fig.1g-i]。但是GEVIs测量的电压变化与电生理记录的细胞变化有不同的动力学特性，并且GEVIs信号可能更能代表星胶Vm过程[Fig.1l,k]。
Figure 1 星胶GEVI成像能测量星胶PAP Vm的变化
星型胶质细胞去极化是具有局灶性、
空间稳定性和通路特异性的特点
作者通过分析识别一类小的“热点”作为GEVI分析的兴趣区域（ROI），刺激所诱发的“热点”区荧光变化比其他区域更强烈，且在反复刺激中也稳定[Fig.2c-g]。
Figure 2 星胶GEVI表明微区域的去极化
作者进一步发现，GEVI热点主要集中在星胶胞体外和初级突起[Fig.3a,b]，GEVI热点的空间分布广泛分布在星型胶质细胞轴周围[Fig.3d,f]，与PAPs去极化相一致。
Figure 3 星胶细胞去极化微区域发生在星胶胞体和初级突起之外
此外，刺激诱导的星形胶质细胞去极化是通路特异性的并且为驱动突触特异性调节谷氨酸摄取和其他星胶功能提供一种机制[Fig.4]。
Figure 4 星形胶质细胞通路依赖性的去极化
突触前活性驱动星形胶质细胞通过
K+e和EAATs去极化
为了确定驱动PAP去极化的机制，探讨了神经元活性、突触后谷氨酸受体活性、EAAT活性（兴奋性氨基酸转运蛋白，集中在PAPs中）和K+稳态调节对GEVI ΔF/F0 的影响。
神经元活性是必要的[Fig.5a]而AMPA和NMDA受体不发挥作用[Fig.5b]。阻断EAATs后能降低GEVI ΔF/F0[Fig.5c]，以及过表达Kir4.1（星胶内向整流K+通道）也能减少GEVI ΔF/F0[Fig.5d]。
Figure 5 谷氨酸转运体和[K+]e增加有助于星形胶质细胞去极化
PAP Vm调节谷氨酸清除
和NMDA受体激活
以上结果表明星形胶质细胞的电压依赖性调节可能发生在PAPs中，那么通过改变活性诱导的PAPs是否能改变刺激依赖的EAAT功能和谷氨酸清除减慢呢？
检测了低Ca2+ [Fig.6a,b]、Ba2+ [Fig.6c,d]和Kir4.1-OE [Fig.6e,f]对谷氨酸清除的活性依赖性抑制。Kir4.1-OE和低Ca2+降低了PAP GEVI ΔF/F0，也都降低了与神经元活动相关的谷氨酸清除速度的减慢。
Figure 6 星形胶质细胞去极化有助于活性依赖性减慢谷氨酸清除
结 论
本研究证明神经元活动在PAP中诱导大的、快速的、局灶性和通路特异性去极化。神经元活动主要通过升高的细胞外K+诱导PAP去极化，而谷氨酸转运起着较小的次要作用。活动诱导的PAP去极化抑制谷氨酸转运蛋白功能，从而增加NMDA受体介导的到皮质锥体神经元上的神经传递。
活动诱导的PAP去极化代表了星形胶质细胞-神经元通讯的一种新形式，对于理解星形胶质细胞在塑造细胞外谷氨酸和K+动力学中的作用具有重要意义。这一发现将促进进一步研究Vm如何调节其他星形胶质细胞过程以及损伤、炎症和疾病如何改变星形胶质细胞功能的这一基本方面。
参考文献
Armbruster M, Naskar S, Garcia JP, Sommer M, Kim E, Adam Y, Haydon PG, Boyden ES, Cohen AE, Dulla CG. Neuronal activity drives pathway-specific depolarization of peripheral astrocyte processes. Nat Neurosci. 2022 Apr 28. doi: 10.1038/s41593-022-01049-x. Epub ahead of print. PMID: 35484406.
编译作者：凌晨一点半（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）