Cell：解密食欲抑制的器官间神经环路
胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，属于肠促胰素（incretin）。其生理作用主要包括，抑制胃动力，使胃排空延迟；通过中枢神经系统抑制食欲等。尽管大多数GLP-1在离开肠道之前会被迅速灭活，然而关于肠道GLP-1如何影响远处器官知之甚少。
近日，西奈山医学院Ivan De Araujo研究团队（第一作者为广州市第一人民医院张通医生）在Cell上发表研究，提出肠道GLP-1可能通过募集局部肠道回路触发肠脑神经传递的假设，表明GLP-1敏感的回肠神经元通过腹部交感神经节连接到引起胃扩张的胃肠神经元，并且胃容量信息由脊髓传递到下丘脑神经元，介导食物排斥以降低摄食行为。
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回肠GLP-1信号诱导的
胃胀和食欲不振
首先，作者通过光遗传学和化学遗传学激活回肠Lcell来模拟肠道GLP-1的分泌，结果发现Lcell的激活可导致几乎100%的胃体积增大，同时也引起了食欲不振[Fig.1A-C]。同时，回肠内GLP-1输注（GLP-1ii）会导致胃收缩减少从而影响胃动力[Fig.1F]，但脑室内给予GLP-1能抑制进食，却不影响胃容量[Fig.1I,J]。
FRET成像发现，GLP-1R+肌间神经元支配GLP-1信号[Fig.1K-M]，说明GLP-1信号传导产生位点特异性生理效应，且局部GLP-1Rs是回肠Lcell诱导全身效应的强制性介质。
Figure 1
回肠GLP-1效应由IFNs神经元介导
作者认为回肠GLP-1+神经元是一种投射到腹部交感神经节（CG）的肌间神经元（intestinofugal neuron，IFNs）。CG中注射逆行示踪病毒发现IFNs中总是表达GLP-1Rs，RNA表达分析也确定IFNs富含Glp-1r[Fig.2C-E]。
接下来，通过环路特异敲除IFNs和激活IFNs来检测胃和厌食行为等的影响。结果发现，敲除IFNs能够抵消GLP-1ii对胃和厌食行为的影响[Fig.2F-I]，而激活IFNs则诱导出与GLP-1ii相似的作用[Fig.2J-M]。总之，回肠IFNs对局部GLP-1释放产生的对胃作用和食欲影响是充分必要的。
Figure 2
腹部交感神经节募集Nos1+胃神经元
介导回肠GLP-1效应
细胞特异性解剖学确定IFNs招募支配胃的去甲肾上腺素能CG神经元（CGNA-stom），且优先靶向Nos1+胃神经元。GLP-1ii会导致Nos1stom优先激活，且能通过消融CGNA-stom通路所阻断[Fig.3E-G]。
化学遗传学激活Nos1stom会强烈抑制胃收缩，引起胃扩张，并减少进食[Fig.3L-N]。说明肠道GLP-1通过Nos1+胃神经元控制食欲和胃扩张，但是胆碱能胃神经元的激活会拮抗肠道GLP-1和胃胀气的作用[Fig.3R-T]。
Figure 3
支配胃的脊髓感觉神经元传递
回肠GLP-1诱导的胃扩张信号
GLP-1诱导的胃扩张信号如何传递到大脑？对支配胃的迷走神经和脊髓神经分别特异性消融，结果发现仅靶向消融DRGs（DRGstom）能解除GLP-1ii引起的食欲抑制，而靶向支配胃的迷走神经结节神经元NG消融（NGstom）则不能解除GLP-1ii引起的食欲抑制[Fig.4A,C]。
Figure 4
脊髓感觉神经节通过髓质网状结构
将胃信息传递到丘脑旁核
最后，作者研究DRGStom向大脑发出胃扩张信号的途径以及如何执行食欲抑制。结果发现，外侧网状核LRN（参与解码脊髓感觉信号的髓核），将DRGstom与下丘脑外侧核（PSTn，参与食欲抑制的脑区）联系起来[Fig.4E,F]。相当大比例的LRN神经元在响应胃收缩信号时显示出放电率的快速调节变化。
因此，LRN是互连网络中的中继节点，将回肠GLP-1R+神经元连接到PSTn中的VGlut2+神经元[Fig.5A]，从而调控脑干运动神经系统（PCRt），以减少进食。
Figure 5
总 结
肠道神经元对GLP-1的感知然后参与了交感神经-胃-脊髓-网状结构-下丘脑通路，该通路将异常胃胀与食物排斥联系起来。该回路形成一个器官间神经网络，通过胃、髓质网状结构和下丘脑将肠道连接到颅面肌。
在该途径中，离散神经元群的细胞特异性激活引起系统性GLP-1样效应。这些分子特定的、有界限的肠道回路可用于改善胃动力障碍典型的腹胀和食欲不振[Fig.6]。
Figure 6
参考文献
Zhang, Tong et al.“An inter-organ neural circuit for appetite suppression.”Cell, S0092-8674(22)00591-8. 30 May. 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.007
编译作者：凌晨一点半（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）