以“龙”为伴：陈晟/胡霁团队首次揭示“龙五”抗体致病的神经病理机制
2022年6月11日，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈晟团队，上海科技大学胡霁团队在期刊 Journal of Neuroinflammation在线发表题为“Anti-IgLON5 antibodies cause progressive behavioral and neuropathological changes in mice”的研究论文，首次揭示了抗IgLON5抗体致病的神经病理和生理机制，为临床抗IgLON5抗体相关脑炎发病机制的研究提供了新的思路。
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自身免疫性脑炎（Autoimmune encephalitis, AE）泛指一大类免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的炎症性脑病, 而抗IgLON5抗体相关脑炎，是最近新发现的一种罕见的中枢神经系统AE。是以严重睡眠障碍、认知障碍为突出表现的慢性AE，具有高致残性。对于此类罕见的AE研究的难点在于缺乏完备的动物模型进行临床表型的验证及抗体致病机制的研究；即明确抗IgLON5抗体是否为此病的“犯罪抗体”（culprit antibody），是否与患者复杂的临床表型有关。为了解释这些有趣的临床现象，建立在体的模型尤为重要。目前关于抗IgLON5病的机制研究仍局限在细胞层面，罕有IgLON5抗体致病性在体模型研究。因此，本研究采用来自确诊病人的纯化抗体，通过被动免疫的方式，将抗体输注到小鼠的脑室与局部脑区中，构建稳定的抗IgLON5抗体相关脑炎的小鼠模型。并结合行为学检测、离体脑片膜片钳、在体场电位记录、免疫组化技术，尝试解析小鼠发生行为改变的潜在机制。
首先，研究者发现脑室注射抗IgLON5抗体组小鼠的认知和记忆能力下降，且表现出更明显的焦虑，30天后认知损害和焦虑并未恢复。海马区注射抗体30天后，对照组小鼠海马区无明显人源抗体结合，而实验组小鼠仍有抗IgLON5抗体结合，且神经元数量相比对照组下降。在体场电位记录结果发现，注射患者IgG小鼠的gamma波段能量明显低于对照组IgG小鼠，并且差异在30天时仍然存在，提示抗IgLON5-IgG可导致小鼠gamma振荡功能障碍。胶质细胞染色结果提示在注射30天后，实验组小鼠小胶质细胞和星型胶质细胞密度与对照组相比都增加。
图 2：在体场电位记录提示抗IgLON5-IgG可导致小鼠gamma振荡功能障碍
体外膜片钳结果提示，在注射IgLON5-IgG的小鼠中sEPSCs的频率和振幅显著降低，同时，实验组小鼠的动作电位也减少，PPR（配对脉冲比值）增加，表明了突触可塑性的降低。对小鼠海马区突触相关蛋白的检测发现，在注射抗体7天后，突触相关蛋白synaptophysin、PSD-95、NMDAR1的表达减少。这表明抗IgLON5-IgG通过降低神经元兴奋性而使突触稳态失衡，从而影响突触功能。
图 3：抗IgLON5-IgG注射小鼠导致突触稳定性与功能下降
该研究获得了如下重要的发现：（1）明确了IgLON5抗体作为AE“犯罪抗体”致病性的重要临床问题。（2）从AE抗体的独特视角切入，首次探索了神经免疫与神经变性之间的关联。
该项工作由上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科硕士研究生倪优、上海科技大学生命学院博士研究生封一帆和上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科医师沈丁玎在上海交通大学医学院附属瑞金医院陈晟教授和上海科技大学胡霁教授的共同指导下完成。上海科技大学的朱晓娜、陈明副研究员也在其中做出了重要贡献。
参考文献
Ni, Y., Feng, Y., Shen, D. et al. Anti-IgLON5 antibodies cause progressive behavioral and neuropathological changes in mice. J Neuroinflammation 19, 140 (2022). https://doi.org/10.1186/s12974-022-02520-z