Front.Cell Neurosci-脑卒中后微核糖核酸在星形胶质细胞中的作用

脑卒中是导致成人死亡和残疾最多的危重疾病之一，是导致全球劳动力流失的主要因素。脑卒中分为缺血性脑卒中、出血性脑卒中和蛛网膜下出血三种。中风过程中会出现许多继发性脑损伤，包括神经炎症、脑水肿、脑积水、血脑屏障（BBB）渗漏和神经元凋亡。因此，中风后永久性脑并发症的保护和逆转将是未来治疗的突破口。许多研究证明星形胶质细胞在中风中起重要作用，因此，星形胶质细胞在脑卒中中的作用一直是研究的热点。来自昆明科技大学医学院附属医院神经外科的研究者撰写综述，描绘了卒中后微核糖核苷酸在星形胶质细胞中的作用。

星形胶质细胞是中枢神经系统 (CNS) 中的一种胶质细胞，有助于维持大脑的稳态，有大量研究表明，它可以保护神经系统并改善神经功能结果。非编码核糖核酸 (ncRNA) 是一组通常被认为是无功能的 RNA，近年来发现它具有以转录后方式调节基因表达的功能）。ncRNA 包括转移 RNA (tRNA)、核糖体 RNA (rRNA)、长链非编码 RNA (lncRNA) 和小RNA（sRNA），例如 microRNA (miRNA)、环状 RNA (circRNA) 和 snRNA。ncRNA 在大脑中高度表达，参与脑缺血性损伤、神经退行性变、神经发育和可塑性等生理和病理生理过程。

研究结果

1、 微核糖核酸和水通道蛋白4

BBB可以调节血液与中枢神经元之间的物质交换。中风发作后血脑屏障会被破坏，构成血脑屏障紧密连接的内皮细胞会变得松散，导致星形胶质细胞肿胀，继而出现脑水肿等一系列严重并发症，这也是诱发继发性缺血性损伤的重要因素。

水通道蛋白 4 是水通道蛋白 (AQP) 的一种亚型，主要在大脑中表达，特别是在星形胶质细胞的末端。在 AQP4 敲除小鼠的实验中，证明 AQP4 可能参与 CSF 重吸收、渗透压再平衡和脑水肿调节。在脑缺血的情况下，AQP4 具有双重作用：中风早期可迅速引起脑水肿和脑损伤，晚期AQP4的上调表达对血管水肿有清除作用。通过调节水通道来治疗脑水肿是一种非常有前景的治疗方法。

此外，AQP4在神经免疫学中也发挥作用。研究表明，AQP4对β-淀粉样蛋白（Aβ）的去除和降解也有保护作用。此外，星形胶质细胞中 AQP4 和 GLT-1 的协同作用对 Aβ 对谷氨酸诱导的神经元损伤具有保护作用。因此，星形胶质细胞中的 AQP4 可能是治疗阿尔兹海默症的分子靶点。

图1.星形胶质细胞末端 AQP4 上 miRNA 的调节涉及脑淋巴系统和 BBB 的构成

2、 微核糖核酸和炎症反应

炎症是对外部和内部刺激的一系列反应。例如，当机体受到感染或组织损伤等刺激时，细胞同时分泌相关的促炎和抗炎物质，保持炎症平衡，恢复结构和功能的完整性。如图2所示，三种经典的信号通路为JAK-STAT 通路、NF-κB 通路和Toll 样受体 (TLR) 介导的途径，miRNA可以促进或抑制这些炎症信号网络中关键介质或蛋白质的表达，从而调节炎症反应。

图2 三种经典的炎症信号通路

3、 微核糖核酸和血管生成

血管生成是一个渐进的过程，涉及血管通透性的增加、周围基质的降解、内皮细胞的增殖和迁移以及新形成的微血管的稳定。因此，对于缺血性疾病的治疗，理想的调节是响应缺氧/缺血时血管内皮生长因子（VEGF）的表达，神经元和星形胶质细胞都可以表达 VEGF。研究表明，在星形胶质细胞中表达的 miR-191 可以通过抑制关键调节因子 Vezf1 来抑制血管的产生，敲除 miR-191 基因可以促进小鼠血管的产生。此外，miR-15a/16-1和VEGF/VEGFR信号通路都可以增加内皮一氧化氮合酶（ENOS）的表达，促进血管再生和扩张。

4、 微核糖核酸与细胞凋亡、自噬

缺血后处理 (IPostC) 是一种在缺血早期调节和减轻脑损伤的治疗策略。优化 IPostC 的一种方法是通过 miRNA 调节信号通路以减少神经元自噬。在自噬途径中，通常通过激活 PI3K 和 Akt2 的磷酸化来增加 PI3K/Akt2 在脑 I/R 损伤中的治疗作用。

并且，抑制 miR-124 在星形胶质细胞中的表达可以减少缺血性脑卒中后体内外神经元的凋亡。研究还表明抑制 miR-124 的表达降低了凋亡相关蛋白 Caspase 3 和 Bax 的表达，而增加了抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达，减少了神经元的凋亡，改善患者的脑区梗死面积。

总之，由于中风后血脑屏障的通透性会增加，血液中 miRNA 的浓度可作为提示中风预后的指标，也有助于预测中风后康复的结果，并且miRNA 还可用作诊断中枢神经系统损伤的新靶点，具有广阔的应用前景。

参考文献

Zhan Zhang Y, Lei L, Zhou H, Lu X, Cai F and Li T (2022) Roles of Micro Ribonucleic Acids in Astrocytes After Cerebral Stroke. Front. Cell. Neurosci. 16:890762. doi: 10.3389/fncel.2022.890762.

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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