Cell 子刊：田烨团队发现PDI-6调控跨组织线粒体应激和长寿新机制
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生命科学
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2022年6月7日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports上以Article形式在线发表了解析跨组织线粒体应激反应的研究成果。该成果论文以“Protein disulfide isomerase PDI-6 regulates Wnt secretion to coordinate inter-tissue UPRmt activation and lifespan extension in C. elegans”为题，报道了一种蛋白二硫键异构酶PDI-6通过调控Wnt蛋白分泌将神经细胞的线粒体胁迫信号传递给肠道，帮助机体应对胁迫并调控寿命。
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对于多细胞生物体而言，神经系统负责感知并协调机体的胁迫响应以及衰老过程。遭遇线粒体胁迫的神经细胞通过分泌信号因子来激活远端组织的线粒体应激反应（mitochondrial unfolded protein response, UPRmt），使得机体可以更好地应对局部压力胁迫，并有促进长寿的潜力。但是，人们对于参与神经-周边组织信号交流并调控分泌信号释放的机制却知之甚少。
研究人员通过遗传筛选发现蛋白二硫键异构酶PDI-6参与神经-肠道的线粒体应激反应信号传递。蛋白二硫键异构酶（Protein disulfide isomerase, PDI）主要定位于内质网中，负责新生肽链上二硫键的形成、断裂以及重排反应。分泌类型蛋白需要通过在分子内或分子间形成二硫键，从而形成其天然的构象，PDI家族蛋白可以催化这些二硫键的形成和异构化，对于蛋白的结构、分泌以及功能都至关重要。
通过遗传、分子和生化分析，研究人员发现PDI-6可以与Wnt配体蛋白EGL-20之间通过二硫键互作，帮助EGL-20蛋白上二硫键的形成来维持其结构以及活性。Wnt蛋白是一类经典的分泌蛋白，在细胞命运决定、细胞迁移、器官建成等过程中发挥重要作用。田烨课题组之前的研究报道Retromer复合体依赖的Wnt/EGL-20蛋白分泌途径参与神经-肠道的线粒体胁迫信号交流，本研究进一步揭示了PDI-6在内质网中通过二硫键催化活性，辅助Wnt配体蛋白EGL-20折叠和成熟，促进Wnt分泌协调跨组织的线粒体应激信号交流。此外，该研究还揭示了在正常衰老过程中，PDI-6以及Wnt蛋白水平逐渐降低，而过表达PDI-6可以维持衰老中的Wnt蛋白水平、诱导肠道线粒体应激反应以及长寿。
概括而言，本研究揭示了一个新的调控跨组织线粒体应激信号交流以及寿命的因子PDI-6，为靶向特定组织细胞中的蛋白二硫键异构酶或Wnt蛋白来延缓衰老以及治疗衰老相关疾病提供新的思路和理论基础。
图1. PDI-6介导跨组织UPRmt信号传递以及寿命调控
作者专访
Cell Press细胞出版社公众号特别邀请田烨研究员代表研究团队接受了专访，请她为大家进一步详细解读。
CellPress：
请问Wnt/EGL-20在线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）中发挥怎样的调控作用？
田烨研究员：
Wnt/EGL-20可以通过细胞非自主的方式调控UPRmt。Wnt蛋白分泌到胞外后，通过与靶细胞上的Wnt受体蛋白结合，进而启动接受细胞中的Wnt下游信号通路。Wnt信号下游转录调控从一定程度可以促进UPRmt转录调控中的重要的转录因子之一DVE-1的功能。我们之前的研究工作发现Wnt/EGL-20的分泌以及下游的Wnt信号通路对于神经-肠道的跨组织线粒体应激信号交流都是必需的。
CellPress：
请问蛋白质二硫键异构酶PDI-6的缺失会对UPRmt信号通路和机体的衰老产生怎样的影响？
田烨研究员：
PDI-6的缺失会导致神经细胞的线粒体胁迫信号不能传递给肠道细胞，因此阻断了神经-肠道的UPRmt信号交流。我们的实验也表明pdi-6突变体的平均寿命显著短于野生型，说明PDI-6的缺失可能会加速衰老。
CellPress：
请问PDI-6是如何通过对Wnt/EGL-20的调控来影响组织间UPRmt信号通路的？
田烨研究员：
首先，我们发现PDI-6和Wnt/EGL-20在细胞内存在共定位，然后通过生化实验揭示PDI-6与Wnt/EGL-20之间存在互作。Wnt蛋白上有许多保守的半胱氨酸（Cysteine），这些半胱氨酸之间形成的二硫键对于Wnt蛋白的分泌以及活性至关重要。因此，我们推测PDI-6可能会催化Wnt蛋白上二硫键的正确形成，从而维持其结构以及活性，参与神经-肠道的UPRmt信号交流。
CellPress：
请问PDI-6与EGL-20之间存在怎样的相互作用？
田烨研究员：
PDI与底物蛋白之间形成分子间二硫键其实是PDI催化底物蛋白上二硫键形成过程中的一个必要步骤。通过生化实验，我们发现PDI-6与EGL-20之间是通过形成分子间二硫键来而互作，且两个蛋白的互作依赖PDI-6催化二硫键形成的功能结构域。
CellPress：
请问本研究的成果能够为提高机体抗逆性和寿命调节提供怎样的指导？
田烨研究员：
我们发现线虫中PDI-6的蛋白含量会随着衰老而显著下降，这一现象在哺乳动物中似乎也是保守的。在线虫中过表达PDI-6就可以提升机体的抗逆能力，并在一定程度上延长寿命。在未来，通过直接或者间接的方法上调或者维持衰老过程中某些组织细胞中的PDI蛋白的水平或许会是一个潜在提高机体抗逆性和促进长寿的干预方向。
CellPress：
请问您下一步的研究重点将会放在哪里？
田烨研究员：
PDI-6和Wnt/EGL-20主要定位于内质网（ER）中，重要的问题是内质网中的蛋白如何感知线粒体的压力胁迫，并通过细胞分泌途径传递信号？线粒体-内质网的蛋白质稳态调控之间是否也存在信号交流？除了Wnt/EGL-20，是否还有其他分泌因子参与跨组织的线粒体应激信号交流？
作者介绍
李心宇
博士研究生
李心宇，论文第一作者，本科毕业于中国农业大学，2017年保研进入田烨课题组（直博）。
田烨
研究员
博士生导师
田烨，论文通讯作者，中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员，博士生导师。
2005年获北京师范大学获学士学位，2010年获北京生命科学研究与北京师范大学联合培养博士学位。2010-2016年先后在美国Salk研究所和UC Berkeley分校从事博士后研究。2016年加入中国科学院遗传与发育生物学研究所任研究员。现兼任中科院遗传发育所发育生物学研究中心副主任；中国生物物理学会理事；中国生物物理学会自由基生物学与自由基医学分会、线粒体生物学分会、亚细胞结构与功能分会委员；中国细胞生物学学会衰老细胞生物学分会委员、中国老年学和老年医学学会抗衰老分会委员、北京细胞生物学会理事。
主要研究方向聚焦线粒体应激和衰老调控机制研究。利用线虫、细胞和小鼠等模式生物，探索线粒体应激后的稳态维持与修复机制，以及其在衰老调控和衰老相关神经退行性疾病中的作用机理。包括：1）跨组织、跨器官调控线粒体应激和衰老的机制研究；2）线粒体应激信号以及线粒体代谢物调控衰老的表观遗传机制；3）线粒体应激诱导的跨代遗传调控。近年来，研究成果发表在Cell（2010，2016，2018）、Nature Cell Biology（2021，封面）、Science Advances（2020）、Cell Reports（2020，2022）、Trends in Biochemical Sciences（2022，封面）等国际主流学术期刊上发表SCI论文10余篇。
实验室网页：http://tian_lab.genetics.ac.cn
相关论文信息
论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell Reports 上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Protein disulfide isomerase PDI-6 regulates Wnt secretion to coordinate inter-tissue UPRmt activation and lifespan extension in C. elegans
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00713-6
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110931
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