JCI综述：认知能力下降和神经退行性疾病背后的生物衰老进程
The following article is from 小崔和他的小伙伴们 Author 赵魁 沈洪涛
阿尔茨海默病及相关痴呆症(ADRD)会引起渐进性认知和功能损伤，是造成晚年残疾和死亡的首要因素之一。与许多慢性病一样，衰老是ADRD发展中最具影响力的单一因素。近期，来自美国德克萨斯大学的研究团队在《Journal of clinical investigation》期刊上发表了题为“ Biological aging processes underlying cognitive decline and neurodegenerative disease ”的综述文章，详细论述了衰老过程中人类认知、大脑形态和神经病理蛋白积累的变化，以及来自动物模型的补充和机制性证据。另外作者团队还对神经退行性疾病中衰老过程中的异常自噬、线粒体功能紊乱、细胞衰老、表观遗传学改变、脑血管功能障碍、炎症和脂质失调等方面的变化进行了重点阐述。
人的核心认知能力（包括处理速度、推理、情景记忆和空间可视化等）在30岁以后就开始逐渐衰退。多变量增长曲线模型显示，人在整个生命周期中认知能力会呈现出微小且均匀地逐步下降。在人类认知领域内，不同的认知模块可能因其潜在的神经解剖学基础不同而呈现出不同速度的下降。总体来说，如评估速度、记忆和推理等所谓的“流动技能”主要依赖于新信息的整合、快速反应和解决问题的能力，往往会表现出更加明显下降。而如词汇和知识储备等这些依赖过度学习、练习和经验增强的技能，通常在整个生命周期中表现出极大的稳定性。尽管各个认知模块变化速度存在差异，但纵向研究估计约30% - 60%的个体内部认知变化可归因于“模块总体效应”。因此，个体的认知能力仍然表现出随着年龄的增长而逐渐衰退。同样，在啮齿类动物中进行的实验也显示出动物成年后其认知能力与年龄增长相关的缺陷，如空间和回避性学习以及记忆的下降等。并且与人类一样，小鼠也会经历听力和视力下降等与年龄相关的感觉模式的变化。而导致年龄相关认知能力下降的机制可能与突触可塑性和细胞内钙稳态的改变以及表观遗传变化、细胞衰老、自噬、线粒体功能和炎症的变化有关。
在没有疾病或创伤的情况下，大多数神经元在整个生命期中都会持续存在。临床前研究表明，如果将神经元移植到寿命更长的动物中，它们的寿命甚至可能超过其宿主。然而，人类大脑灰质体积是随年龄增长逐渐下降的，尤其是20岁以后额叶和顶叶的变化最为明显。在啮齿动物模型中同样表现出随年龄增长的大脑灰质体积减少，同时还伴随有脑脊液(CSF) 和脑微出血的增加。当前，年龄相关的神经元化学、新陈代谢和形态变化与神经元功能障碍和炎症同时发生的证据也越来越多。
新的学习和记忆形成以及其它复杂的认知过程的都需要神经元在互相连接的网络中的协调行动。神经元的放电模式可以诱导突触的可塑性变化，从而选择性地加强或削弱网络节点。在衰老和神经退行性疾病中，部分神经元亚群表现出内在兴奋性的降低，而其它神经元则表现出过度兴奋，从而改变了信噪比输出。尤其是神经元的异常过度兴奋，都在人类和动物模型中证实与有害的认知结果相关。在秀丽隐杆线虫中，年龄的增长与更高的神经元兴奋性密切相关。而抑制神经元的这些变化可以有效延长线虫的寿命。在长寿人群中人们也检测到RE1 沉默转录因子(REST) 的上调，以及与兴奋性传递有关的基因的下调。在神经退行性疾病的背景下神经元的过度兴奋会更加明显，并增加癫痫发作的可能性以及加速认知能力的下降。在阿尔茨海默病(AD) 中，神经病理蛋白质的积累破坏了抑制性和兴奋性突触传递的平衡，从而促进了神经元功能障碍和DNA 损伤。在衰老和神经退行性疾病中发生的其它变化，如线粒体效率降低和活性氧的增加等，也已经被证明会改变谷氨酰胺的信号传导并诱导神经元过度兴奋。在AD 小鼠模型中，用左乙拉西坦抑制神经元过度兴奋可防止突触损伤并维持认知功能的正常。
生命期中代谢物的变化进一步为认知障碍的研究提供线索并揭示了新的分子靶点。其中脑白质束髓鞘改变可能是非常重要的一个新靶点。大脑白质由富含脂质的髓鞘组成，对神经元传输的有效性至关重要。在人类中，与年龄相关的脑白质完整性下降在前脑区域最为明显，并且已被证明会导致处理速度和执行功能下降。在老年大鼠中，由于髓鞘碱性蛋白和环核苷酸磷酸二酯酶等结构蛋白的下降会导致髓鞘分裂并脱离轴突的束缚。此外，髓鞘的生成细胞少突胶质细胞在正常衰老过程中数量也会下降，从而导致髓鞘丧失和白质完整性降低。脑白质的高密集症在老年人中也越来越普遍。组织病理学研究认为白质高密集症形成可能与多种机制（如脑缺血、神经炎症和血脑屏障失调等）造成的脱髓鞘、神经胶质增生、髓鞘缺失和组织稀疏等有关。在动物模型中随着年龄的增长，相关的白质毛细血管密度降低并伴随穿孔小动脉的粥样硬化增加了其低灌注和缺血的脆弱性并进一步损害了白质。
由淀粉样β (Aβ) 蛋白形成的老年斑块和由高磷酸化tau蛋白聚集成的神经原纤维缠结的积累是AD的主要病理特征。随着神经影像学技术的改进，在成年人（30-49岁）中Aβ和tau蛋白变化已经能够进行有效检测。来自AD小鼠模型的证据表明，病理性tau 可能会扩散到整个大脑将正常tau 蛋白转化为病理性过度磷酸化的形式。在野生型小鼠中，来自人类或具有tau蛋白病的转基因小鼠的脑提取物已被证明能诱发神经纤维缠结并能从注射部位扩散到相互连接的脑区。而Aβ同样也显示出具有播种特性。此外，Aβ和过度磷酸化的tau 以及更广泛的神经病理学蛋白（如α-突触核蛋白）可能相互作用并加速大脑的整体神经病理学负担。在表达Aβ的小鼠中，添加人的tau 蛋白会抑制参与突触调节的基因表达，进一步加重对中枢神经系统的有害影响。
虽然Aβ和tau 的积累与AD 相关，但即使在没有认知障碍的情况下老年神经病变也很常见。一项对161 名无认知障碍的成年人进行的尸检研究报告显示，86% 的人表现出至少一种神经病变，其中约三分之二的人表现出多种病变。此外，最近一项针对4477 名成年人的荟萃分析报告称，大约三分之一具有中度至高度AD 神经病变的个体终生未患痴呆症。组织学证据表明，具有高神经病理学负担和正常认知的个体可能表现出对突触退化的抵抗力。
图1 生物衰老过程与中枢神经系统变化的相互作用
衰老的特征，如表观遗传修饰、细胞衰老、代谢功能紊乱和异常的自噬；脑衰老表征（包括炎症、血管功能紊乱和血脑屏障完整性丧失）以及脂质失调，相互作用，导致中枢神经系统中与年龄相关的过程（包括认知能力下降、神经病理蛋白积累和脑形态学）改变。这些因素在神经退行性疾病中会进一步失调。
衰老是散发性ADRD 发展最有影响力的单一风险因素。与神经退行性疾病相关的过程，包括认知能力下降、脑萎缩、白质退化和神经病理蛋白质积累，会在整个生命期中逐渐显现。即使在终生不会患痴呆症的个体中也是如此。因此，正常的认知老化和 ADRD 的生物学途径可能是重叠的并存在于同一个连续的过程中。针对生物衰老的基本过程以减轻与年龄相关的认知衰退和 ADRD可能是一种尚未被探索的研究途径。衰老生物学领域在确定导致生物衰老和多系统器官衰退的病理过程方面取得了实质性进展并定义了衰老的九个标志：基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养失调、线粒体功能紊乱、干细胞衰竭、细胞间交流改变和细胞衰老。这些衰老特征被认为是许多与年龄相关的慢性疾病的致病因素（图1）。在动物模型中，针对生物衰老过程改变延长了寿命和健康跨度，这表明这些方法也可能对认知健康具有有益影响。以下重点介绍ADRD中衰老过程的变化及可能发病调节机制。
有丝分裂后的细胞（如神经元）无法通过细胞分裂稀释蛋白毒性负荷和细胞废物，这增加了它们对蛋白毒性损伤的脆弱性。而自噬-泛素-蛋白酶体系统可以通过蛋白质降解为细胞提供缓冲。自噬亚型（如微自噬、伴侣介导的自噬和巨自噬）促使蛋白底物的溶酶体降解，包括致病形式的易聚集蛋白质（即Aβ、tau 和α-突触核蛋白）、脂质、功能失调的线粒体和其它细胞器。年轻健康的神经元保持着组成性的活跃高效自噬，而老年大脑的神经元显示出更高的蛋白泛素化水平。在记忆形成中自噬的高活性对大脑的功能调节至关重要。对患有 AD 的人脑进行尸检也显示出自噬功能的异常。然而，关于自噬功能障碍的方向性报道存在着许多相互矛盾。这些矛盾报道的差异可能反映了检测和解释组织中自噬通量相关的方法学差异；评估的大脑区域、细胞类型和物种的差异；研究自噬的具体形式差异；导致神经退行性变的病因和标准化控制的差异。
使用激光显微切割在海马CA1区捕获神经元结果显示与AD严重程度相匹配的自噬活性是逐渐增强的，但是溶酶体清除率却逐渐下降。其它研究表明，AD患者的自噬起始蛋白Beclin-1是减少的。体外和体内的机制研究表明，Beclin-1的减少可以驱动细胞外a β沉积，从而保护神经元免受细胞内a β积聚的毒性影响。Beclin-1蛋白可以负调控溶酶体产生和自噬的主要转录因子EB (TFEB)的活性。已有报道证明活性的TFEB水平在前进的病理Braak分期中是逐渐降低的。在啮齿类动物研究中，增加TFEB可以减少致病性tau蛋白的积累和神经变性。而外泌体外吐分泌可能有助于清除神经元内的tau蛋白。分子伴侣介导的自噬(CMA)已被报道是细胞内tau蛋白清除的关键媒介。野生型tau主要通过CMA降解。然而，tau的乙酰化阻断CMA并使其向细胞外释放，从而增加了tau的致病性传播。这些研究共同强调了自噬通过降解或分泌消除细胞内神经毒性蛋白方面的作用，以及细胞外清除机制在阻止后续神经病理蛋白传播方面的重要功能。
线粒体利用氧气进行细胞呼吸，从葡萄糖、脂肪、脂肪酸和氨基酸衍生的分子底物中提取、转移和产生能量。线粒体还有助于钙和铁的平衡、细胞增殖和细胞死亡、细胞信号传导和蛋白质稳定。大脑是一个新陈代谢高度活跃的器官，需要大约20%的身体基础氧才能达到最佳功能。活性氧(ROS)是氧化磷酸化的副产物，也是一种重要的信号分子。然而，ROS的积累(如线粒体功能失调或抗氧化清除能力差)可导致氧化应激、脂质过氧化和DNA损伤。线粒体变化被认为是导致衰老和AD的重要因素。数据显示，通过增加细胞代谢和抗氧化能力以及阻断线粒体功能丧失或ROS生成可以延长寿命。这种寿命的延长可能是通过减少ROS产生以及增强线粒体氧化应激抗性实现的。
线粒体 DNA (mtDNA) 突变的水平随着年龄的增长而增加。然而来自mtDNA 突变小鼠的结果表明，这些突变即使远远超过老年人的极端水平也不会驱动氧化应激加速衰老。总的mtDNA 水平会随着年龄的增长而下降，并且在 AD 中这种下降更加明显。单细胞分析表明 mtDNA的下降不仅发生在神经元中也在脑脊液和血细胞中被检测到。杂交实验（如将 mtDNA 从供体细胞转移到缺乏mtDNA 的细胞）结果表明，AD的mtDNA显示出对线粒体形态、数量、膜电位、氧化应激和钙缓冲能力的微妙调控。与对照组相比，AD 患者外周组织中线粒体表型也存在明显差异。这些数据表明线粒体功能障碍可能是上游的，而不是 AD 神经病理学的结果。然而，致病性的Aβ和tau对线粒体功能确实会产生负面影响。这可能暗示着一旦线粒体功能紊乱，一个涉及氧化应激和致病性蛋白质积累的致病性反馈回路可能随之而来。
细胞衰老是由大分子损伤引起的应激诱导的细胞状态，通常伴随有害的分泌表型并最终导致细胞周期停滞。衰老的细胞通过上调抗凋亡途径和停止细胞周期来逃避细胞死亡。衰老细胞还会分泌促炎细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞外重塑蛋白和其它改变细胞外环境的信号因子等，被统称为衰老相关分泌表型 (SASP) 。SASP会导致组织损伤、细胞死亡或其它细胞的衰老转变，从而传播这种表型。随着年龄的增长，衰老细胞在全身组织中（包括大脑）都是增加的。
啮齿动物中研究表明，大脑中的衰老细胞会随着以下因素累积而增加：tau或Aβ蛋白的积累、免疫系统功能失调、高脂肪饮食或肥胖、胰岛素抵抗、慢性的不可预测的压力、环境神经毒素和脑损伤。利用死后人脑组织的研究也确定了 AD的多种衰老细胞类型，包括星形胶质细胞、神经元、小胶质细胞、少突胶质前体细胞和内皮细胞。来自人类 AD 的背外侧前额叶皮层的无偏单细胞转录组学显示，由 CDKN2D（编码 p19）驱动的兴奋性神经元是一种突出的衰老细胞类型，与带有神经纤维缠结 (NFTs) 的神经元重叠 。而相比之下，来自健康人体组织供体的生物信息学数据分析表明，大脑中突出的衰老细胞类型主要是由 CDKN1A 驱动的内皮细胞和小胶质细胞。这些研究强调了衰老细胞类型在不同情况下的潜在差异，如健康与疾病、起始材料不同（单细胞、单核或大块组织分析）、衰老的预定标准差异。小胶质细胞是大脑中的巨噬样细胞，可清除表面带有磷脂酰丝氨酸NFT 的神经元。鉴于小胶质细胞在清除这些衰老的带有NFT 的神经元后可能也变得衰老和功能失调，因此帮助从大脑中清除衰老细胞的治疗策略可能会减轻衰老细胞的负担、炎症和疾病传播。
表观遗传过程允许细胞将外部刺激整合到它们的基因组中在不改变 DNA 序列的情况下影响基因表达。这些动态的、可逆的修饰包括 DNA 甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰和非编码 RNA 调控 (microRNA)。神经元表观遗传变化对于突触可塑性和新记忆的形成至关重要。随着年龄的增长，大脑中的 DNA 甲基化有整体下降的趋势。鉴于 DNA 甲基化会抑制基因转录，这些变化可能导致基因表达异常。与 AD 相关的基因，包括那些编码 APP、MAPT、BDNF、ABCA7、ANK1、BIB1、SORL1 和 SIRT1 的基因，在 AD 患者和对照组之间显示出甲基化程度的不同变化。乳腺癌I型易感蛋白 (BRCA1) 是一种通常与乳腺癌相关的 DNA 修复蛋白，在 AD 中被去甲基化。增加表达的 BRCA1 会在细胞质中与不溶性 tau蛋白共聚集，从而影响神经元和树突棘形态。此外，表观遗传的年龄加速被证实在 AD 中是可遗传的，并与神经病理性蛋白质积累和认知能力下降有关。总之，这些数据表明表观遗传变化可能会增加AD易感性。
表观遗传变化的频率和模式（特别是 CpG 位点的 DNA 甲基化）可用于生成一种算法来比较时间年龄和生物学年龄，称为表观遗传时钟。目前有超过七种不同的表观遗传时钟被开发用于人类和小鼠模型的评估。但是目前这些表观遗传时钟在甲基化 CpG 的数量、组织类型和研究群体方面都有所不同并缺乏相关性。尽管如此，了解 DNA 甲基化、年龄、寿命与年龄相关的疾病之间的关系仍然可能有助于预测脑类及其它相关疾病。虽然最初的表观遗传时钟是基于血液的，但最近开发了基于大脑皮质的时钟为支持使用表观基因组来估计大脑衰老和病理提供了有力的证据。皮质时钟在 AD 诊断和Aβ沉积方面的跟踪效果比血液时钟更好。虽然基于血液的时钟检测死亡实际年龄更准确，但皮质时钟与tau 和路易体病理学相关性更突出。
染色质重塑和染色质异质性（或称为表观遗传噪声）也随着年龄的增长而增加。随着年龄的增长组蛋白乙酰化趋于降低，导致染色质结构更加凝结并引起随之而来的转录变化 。最近通过人脑组织蛋白质组学数据和转基因果蝇模型联合分析评估揭示了两种组蛋白乙酰转移酶H3K27ac 和 H3K9ac的上调与Aβ病理学和神经变性有关。人们对三种 AD 小鼠模型和一种非人类灵长类动物模型比较也显示出不同模型的表观遗传变化。这项工作再次强调了遗传和表观遗传对疾病进展影响的复杂性，以及将模型系统与潜在致病过程相匹配的重要性。
与上述表观遗传改变不同，microRNA (miRNA) 通过与mRNA 结合影响基因转录后表达。miRNA 在 AD 病理学中发挥关键作用，包括调节Aβ和 tau 产生/终止、突触可塑性、神经元生长、细胞凋亡和炎症反应。在 AD 中人们已经观察到几种 miRNA 的明显减少，包括 miRNAs 9、124、125b、132、146a 和 155。这些miRNAs可能具有作为AD生物标志物和治疗剂的潜力。
流行病学的证据支持心血管疾病、脑血管功能障碍和认知障碍的危险因素之间存在关联。超过 50% 的 ADRD 患者同时伴有血管病变，并随年龄增长而增加。此外，越来越多的证据表明与血管和 ADRD 病理相关的分子机制协同作用损害认知。血管对认知障碍和痴呆症(VCID) 的贡献源于与年龄相关的神经血管单元(NVU) 的变化，该单元由未分化的内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和神经元组成。 NVU 通过确保神经血管耦合来促进正常的脑功能，这是大脑血流与神经元代谢需求相匹配的生理机制。随着年龄的增长（或神经退行性疾病中），人类和动物模型中的脑血流量减少会引起周细胞损失。在 AD 小鼠模型中，周细胞的损失被证明会降低Aβ清除率，从而使神经病理性蛋白质的积累进一步扩大。此外，与年龄相关的线粒体效率变化和 ROS 上调会诱发内皮功能障碍，从而降低血管扩张剂一氧化氮的生物利用率并进一步抑制神经血管耦合。
NVU 对于维持血脑屏障 (BBB) 也很重要。血脑屏障通过管腔和管腔表面上的特定转运蛋白控制物质通过内皮进入中枢神经系统（CNS）。BBB的完整性在正常衰老中下降，并且这种下降在 ADRD 中更为明显。 BBB 功能丧失会引起毛细血管渗漏、脑白细胞浸润、有毒物质进入以及星形胶质细胞中TGF-α信号的上调，从而导致脑环境破坏和神经元功能失调。人们已经在有轻度认知障碍的个体海马中通过脑脊液的PDGF-β水平确认了 BBB 渗漏。BBB 完整性的丧失也会进一步推动与衰老和 ADRD 有关的神经炎症的发生。
众所周知，系统性性炎症会随着年龄的增长而增加。其主要表现是炎症细胞因子爆发（即IL-1β、IL-6、TNF-α）和免疫失调（疫苗效力丧失、感染后发病率增加、癌症发病率增加和自身免疫增强）。大量研究表明循环促炎介质与神经退行性疾病进展之间存在相关性，暗示了外周炎症可能促进了慢性脑部炎症的发展 。但是，最近使用脑脊液直接在 CNS 中检测神经炎症的研究显示出不同的结果。例如，在没有认知障碍的成年人中，脑脊液中细胞因子水平升高与 tau 和Aβ水平降低有关。而在有认知障碍成人中，较高的血浆 IL-12p70 和IFN-γ也有助于抑制认知能力的下降。因此，轻度的神经元炎症可能提供一些早期保护。而随着疾病的进展，C 反应蛋白 (CRP)、髓细胞上表达的触发受体 2 (TREM2)、细胞间粘附分子 1 (ICAM1)、干扰素和 IL- 1等与神经炎症相关的标志物则会开始显著上升 。
衰老会引发多效性结果，这反映了许多不同因素都会导致神经炎症增加。例如，类似于全身巨噬细胞的大脑小胶质细胞会被组织损伤或病原体激活并释放促炎介质。炎症还可以通过对 NLRP3 炎性体的影响来改变Aβ的清除。年龄的改变也会引起适应性免疫系统的细胞变化从而影响炎症变化。例如，具有表型抑制性的 CD4+ T 细胞（即 Tregs，表达 FOXP3）的比例随着年龄的增长而增加。Tregs 已被证明在神经退行性疾病中同时发挥保护和致病作用。如在 AD 小鼠模型中，Tregs 的短暂失活促使认知改善和炎症减少。T 细胞可能通过细胞表面 T 细胞受体 (TCR) 识别其抗原在神经退行性疾病中发挥更直接的作用。例如在多发性硬化症中，识别髓鞘肽的致病性 T 细胞会损伤组织。在针对 AD 的Aβ疫苗研究中，在某些情况下由于促炎 CD4+ T 细胞导致了毁灭性的脑膜脑炎的发生。而即使没有免疫，神经元肽段的自身免疫反应也可能发生。在这种情况下，人们期望通过根据 CNS 中选择的抗原特异性 T 细胞找到更受限制的 TCR 库。事实上，最近报道已经在 AD 患者脑脊液中找到了类似的 CD4+ T 细胞。但是尚不清楚响应的 T 细胞克隆型是“辅助性”T 细胞 (CD4+FOXP3-) 还是“抑制性”Tregs (CD4+ FOXP3+)。
遗传连锁、大规模全基因组关联和外显子组测序研究也反复将脂质代谢相关基因/位点和罕见变异与 AD 联系起来，包括载脂蛋白 E (APOE)、CLU、ABCA7、SORL1、REM2、PICALM、INPP5D 和 PLCG2。很多与脂质相关的基因变异（包括 APOE）也与人类长寿有关。在酵母中发现的第一个长寿基因（LAG1）编码一种神经酰胺合成酶。神经酰胺包含一系列脂质，既在复杂的鞘脂生物合成中发挥作用，又作为信号分子参与多种生物过程（包括细胞凋亡、炎症、胰岛素信号、线粒体功能、细胞衰老、端粒酶活性和自噬）。
正常衰老和神经退行性疾病中都会发生脑脂质成分的改变。大脑是脂质含量和多样性最丰富的器官，尤其髓磷脂的含量异常丰富。通过脂质组学对生物系统中细胞脂质通路和网络的大规模研究揭示了与AD和衰老相关的特定脂质谱。例如，多个研究小组一致报告了 AD 大脑中神经酰胺水平的早期积累。而高度富集在髓鞘的硫苷脂则在 AD 的最早临床可识别阶段显著减少。AD 患者和动物模型中的脑硫苷脂水平与Aβ沉积的发生和严重程度密切相关。动物模型的机制研究表明，AD 中的硫苷脂缺乏以异构体特异性的方式发生，并且硫苷脂的缺乏足以诱导类似 AD 样的神经炎症和认知能力下降。此外，缩醛磷脂的水平不仅在 AD 患者的大脑中下降，而且在血液循环中也会下降。而乙醇胺缩醛磷脂的缺乏与疾病严重程度密切相关。值得注意的是，有报道称人脑中缩醛磷脂水平会随着正常衰老而下降，并且在人 70 岁左右会急剧下降。
时间性衰老伴随着分子、细胞和系统层面的过程，这些过程可能对神经退行性疾病的易感性具有潜在的生物调节作用。将来自衰老生物学领域的最新见解会为与年龄相关的神经退行性疾病探索和靶向新的细胞和分子过程提了契机。尽管目前这种以老年科学为基础的研究仍然是一个新兴的研究领域，但此方法对于治疗复杂的与年龄相关的疾病（如 AD）很有吸引力。衰老生物学途径的协同相互作用让人乐观地认为有效靶向某一途径可能会产生广泛的有益影响。但是如上所述，这些细胞和分子过程在疾病中的转变是复杂的，并且可能是非线性的。特定过程的早期上调（如细胞呼吸和衰老）可能有助于减轻神经退行性疾病的变化；然而随着时间的推移，这些相同的过程可能会因持续氧化应激和炎症而有害。因此，推动老年科学为基础的疾病研究，优化动物模型并加强跨学科培训和合作对推动ADRD新疗法的发现是积极和有益的。
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精读文献请阅读原文：
Gonzales MM, Garbarino VR, Pollet E, Palavicini JP, Kellogg DL Jr, Kraig E, Orr ME. Biological aging processes underlying cognitive decline and neurodegenerative disease. J Clin Invest. 2022 May 16;132(10):e158453. doi: 10.1172/JCI158453.
编译：赵魁
校审：沈洪涛