WIREs： 复旦大学蒋晨团队综述脑靶向药物递送系统

报道来源：Wiley

脑部疾病，包括神经退行性疾病、急性缺血性脑卒中和脑肿瘤，已成为人类主要的健康问题并带给社会巨大负担，其发病率和死亡率依然很高。目前的治疗药物大多只能缓解脑部疾病的症状，难以从根本上达到满意的治疗效果。脑靶向药物递送系统近些年来在脑部疾病治疗领域展现出独特的优势，为提高治疗效果提供了新的可能性。

复旦大学药学院药剂系蒋晨教授团队一直从事于实体肿瘤和脑部疾病的靶向药物递送系统治疗的研究。近些年来开发多种功能性的纳米材料用于乳腺癌、胰腺癌、阿尔茨海默症、脑卒中和脑胶质瘤的靶向治疗。成功将小分子药物、生物大分子精准递送至病灶部位并从整体调控疾病微环境从而提升药物的治疗效果。2022年5月20日，该团队在WIREs NANOMEDICINE AND NANOBIOTECHNOLOGY在线发表了题为“Brain-targeting drug delivery systems”的综述，系统总结了脑靶向药物递送系统在脑部疾病治疗领域的应用（图1）。

相比于实体肿瘤，近些年脑部疾病的发病率和死亡率并没有得到明显的改善。该综述指出其中主要的原因有两点：（1）血脑屏障的保守性和（2）脑部微环境的复杂性。血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）是存在于血液系统与脑组织之间的屏障系统, 主要是由极化的脑毛细血管内皮细胞（brain capillary endothelial cells, BCECs）通过复杂的细胞间紧密连接而构成的。它为脑组织维持了相对稳定的内环境, 保障中枢神经系统（central nervous system, CNS）的正常生理功能, 为脑内输送营养物质。但与此同时, 它的存在也阻碍了用于脑部疾病诊断和治疗药物向脑内的递送。约有98%的小分子药物和几乎100%的大分子药物, 包括蛋白, 多肽和基因无法通过系统给药的方式直接递送入脑, 成为了脑部疾病诊断和治疗的阻碍因素。另一方面，临床实验结果显示仅针对脑部疾病单一靶点进行治疗很难取得满意的效果。脑部行使正常生理功能往往有多种不同类型的细胞同时参与，研究者将这种脑内多细胞相互作用、相互交流的结构称为神经血管单元（NVU）。在神经血管单元中，以构成BBB的脑毛细血管内皮细胞为起点向外延伸，包括了周皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、神经细胞以及细胞外基质等多种组成。神经血管单元内细胞间相互的信号转导，是维持神经细胞周围环境稳态的基本要素。在疾病状态下，脑内部分细胞所发生的病变会直接引起NVU内信号转导网络的紊乱，导致血脑屏障物质转运的异常、小胶质细胞表型变化、神经细胞代谢异常等多种病理的级联反应，形成脑部疾病特有的病灶微环境。可见脑部疾病中，并非单个细胞的单个靶点对病程起到了决定性的作用，而是由病灶区的微环境特征从整体进行调控。

围绕上述两点脑部疾病治疗的关键因素，作者首先系统总结了各类脑部疾病中BBB的变化（图2）。BBB的通透性和转运蛋白的表达在病理条件下会发生变化。一方面，脑部疾病的病理变化可以直接影响药物在脑内的蓄积。例如，缺血性脑卒中血栓沉积导致受损部位供血不足，从而影响药物在脑内的蓄积。更重要的是，特定转运体的下调也会影响递送系统的靶向效率。另一方面，BBB完整结构的破坏和特定转运蛋白的高表达也为药物递送系统的脑内富集提供了机会。因此，如何在BBB改变的基础上设计给药系统，是实现高效脑靶向给药治疗脑部疾病的关键。文章在该部分还介绍了通过聚焦超声、靶向配体修饰、搭便车、仿生递送等策略实现药物脑靶向递送的相关研究内容。

此外，作者还将复杂的脑部疾病微环境概括为四大方面，包括（1）血脑屏障结构的破坏；（2）神经损伤和异常蛋白表达；（3）炎症反应和代谢异常；（4）免疫抑制微环境（图3）。接着该综述归纳总结了近些年来针对脑部疾病微环境调控的相关递送系统设计。用于治疗神经退行性疾病的递送系统中，针对炎症反应和异常细胞毒性蛋白表达的设计是近些年来的研究热点。通过靶向病灶细胞并清除活性氧或抑制毒性蛋白聚集能够在动物水平取得良好的治疗效果。由于急性缺血性脑卒中疾病的多阶段复杂性，针对每个疾病阶段中微环境特点来进行递送系统设计具有重要的意义，例如缺血阶段的乏氧、再灌注阶段的氧化应激以及恢复阶段的代谢水平异常等。脑肿瘤现阶段的递送系统设计热点主要集中在解除免疫抑制以及调控代谢微环境两方面，如何提高T细胞浸润、减少免疫抑制细胞富集以及增敏免疫应答是影响脑肿瘤治疗效果的关键因素。

综上所述，该综述系统总结了近些年来脑靶向递送系统在脑部疾病治疗领域的进展，并探讨了这类递送系统是如何克服BBB的保守性以及微环境的复杂性，为未来递送系统的设计及转化提供指导意义。

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作者介绍

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蒋晨

复旦大学教授，国家杰青，现任复旦大学药学院教育部智能化递药重点实验室主任

科研工作主要集中在靶向给药系统设计和评价的基础研究。在国际重要学术期刊上发表高质量SCI论文62篇, 其中IF>10 的通讯作者论文46篇,占比≈75%，包括下列著名国际刊物Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Advanced Science, ACS Nano等。