Ann Rev Neurosci：抑郁症的突触调控机制
抑郁症(Depression)是一种以情绪状态转变为特征的偶发性精神疾病，其神经生物学机制尚不清楚。抗抑郁药可以逆转压力和抑郁对突触功能的影响，增强神经传递，增加可塑性，并在压力敏感的大脑区域产生新的突触。这些特性在不同程度上被所有已知的抗抑郁药物所共有，这表明突触重塑可能在抑郁症病理生理和抗抑郁药物功能中发挥关键作用。尽管如此，尚不清楚突触发生是否以及确切地如何影响情绪状态的转换。
图1抑郁症
（图源：抑郁症 氯胺酮的搜索结果_360图片 (so.com)
2022年5月4日，美国纽约威尔康奈尔医学院精神病学和费尔家族大脑和心理研究所Conor Liston研究组在Annual Review of Neuroscience上发表文章“Synaptic Mechanisms Regulating Mood State Transitions in Depression”，文章支持一种新兴模型的证据，该模型中，抑郁症是由分布在多个压力敏感回路的不同大脑状态定义的，神经元的功能属性、突触发生改变，重要的是，可塑性和适应性能力下降。
抗抑郁药最初的作用是促进大脑的可塑性，并使大脑状态的功能重新配置。随后，突触发生在维持这些变化的过程中起着特定的作用。
图2 抑郁症中调节情绪状态转换的突触机制
（图源：Puja K., et al. Annual Review of Neuroscience 2022.）
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抑郁症中突触功能障碍的
病理生理学
啮齿类动物慢性应激模型中的突触功能障碍。海马体：海马体是第一个与抑郁和压力后形态变化有关的大脑结构。早期研究发现糖皮质激素能诱导细胞死亡和海马体萎缩。
在多种慢性应激模型中，海马锥体细胞表现为树突顶端萎缩、突触后树突棘和AMPA受体密度减少、兴奋性神经传递和长时程增强作用(LTP)降低。在齿状回，慢性应激干扰神经发生。
在分子水平上，脑源性神经营养因子（BDNF）是神经生长和突出形成的关键调节因子，对突触和树突的经验依赖重塑过程非常重要。在慢性应激后，海马体内的BDNF水平会下降。
综上所述，应激对海马突触功能和可塑性的影响可能与BDNF有关，CA1突触的传递保真度受损和记忆缺陷，以及奖励学习、社会互动和抗压能力方面的缺陷通过海马体投射到伏隔核（NAc）和其他区域。
内侧前额叶皮质：作为认知控制的中介和调节者,下丘脑-垂体-肾上腺轴和应激反应，内侧前额叶皮层(mPFC)一直是研究的重点，旨在了解抑郁症的结构-功能关系，其他与压力相关的精神疾病。应激损伤LTP，降低mPFC的兴奋性，投射神经元，它与突触丢失、突触减少有关和谷氨酸受体表达降低。
结构的变化也很明显，包括慢性树突棘缺损和树突状回缩，皮质酮抑和可变因素压力。树突棘丢失与mPFC依赖行为受损相关。mPFC对支持厌恶反应的结构(例如，室旁下丘脑，杏仁核)自上而下的控制也很重要。因此，退行形态在mPFC可能预示着这种影响的消退。
人类研究中突触功能障碍的证据：来自两个来源的数据为抑郁症相关的突触功能障碍和结构提供了证据。
首先，死后的组织学分析表明锥体神经元背外侧前额叶和眼窝前额皮质的大小(但不是数量)减少，并伴有相应的皮质厚度减少，而海马颗粒细胞数量减少，与神经发生减少一致。随后前额叶皮质、海马体、 和NAc，以及其他区域的电子显微镜、免疫组织化学和RNA测序研究证实了这一点。
第二，额外的间接证据来自临床神经影像学研究已经确定了许多结构和功能上的变化与观察结果一致：临床前和死后研究中的突触缺失。这些发现包括海马体积损失；降低前额叶谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)水平；减少PFC、前扣带和突触密度海马体；慢性压力和抑郁在侧前额叶和其他边缘网络中的功能连接减少。
值得注意的是，在抑郁症中反复观察到杏仁核和其他神经网络的功能连接增加，与表明压力影响的临床前研究一致。
图3 应激和抑郁模型的区域突触效应
（图源：Puja K., et al. Annual Review of Neuroscience 2022.）
突触可塑性作为治疗的靶点
慢性压力会诱发大脑不同的状态，在这种状态下，神经元会有不同的功能特性以及突触连接的改变。抗抑郁药可以在某种程度上逆转慢性压力对突触功能的影响，促进大脑状态重塑，然后促进突触改变来缓解压力诱发的大脑状态。
单胺能抗抑郁药：对抗抑郁药的机制理解主要是早期发现异丙嗪的抗抑郁作用：作为单胺氧化酶抑制剂的活性。这一发现以及随后开发的三环和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）抗抑郁药形成抑郁症单胺假说的基础。但是这个假说不能解释：为何SSRIs和相关抗抑郁药会立即增强单胺浓度，但临床上需要几周或几个月才能出现效果。
此外，兴奋剂和许多其他增加单胺的药物对抑郁症无效。现在普遍认为单胺抗抑郁药至少部分是通过诱导突触发生和增强突触功能以及神经发生和可塑性。氟西汀（SSRI）治疗可以增强LTP和突触传递，并促进学习相关的可塑性。
慢性氟西汀的长期效果需要BDNF，增强海马的突触传递，减少NAc的突触传递，再次突出了突触功能的双向作用。传统单胺类抗抑郁药通常只调节突触的可塑性，经慢性治疗后，他们对突出的作用缓慢而相对温和。
氯胺酮:抑郁症相关回路的快速突触发生。氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂。作为一种麻醉剂，在21世纪初被临床评估为抗抑郁的潜力，现在广泛用于亚麻醉剂量抗抑郁药物。氯胺酮是一种的抗抑郁药，它的发现可能会挽救严重抑郁患者的生命，为了解抑郁症的病理生理学开辟了新的途径。
首先，氯胺酮比传统的单胺靶向作用要快得多。其次，氯胺酮并不是通过单胺类神经调节来起作用，它具有与传统药物根本不同的多种信号机制。这些独特的特性促进了新的实验范式，旨在理解纵向调解情绪过渡的机制，并发现新的治疗的目标。
图4 应速效抗抑郁药的启动和维持机制
（图源：Puja K., et al. Annual Review of Neuroscience 2022.）
抗抑郁药诱导突触形成的机制
突触的丧失和生长分别与抑郁症的发生密切相关。突触发生在调节抗抑郁作用中起关键的因果作用吗?来自多个来源的新证据表明，不同的机制涉及启动抗抑郁药的作用，而其他的则是持续一段时间。已经证明，在多个慢性应激模型中，抑郁症的出现是相关的行为与空间定向、分支特异性消除突触后树突有关。
通过双光子钙成像测量，mPFC投射神经元的棘和协调的多细胞集合活动的减少。氯胺酮消除了这三种影响。出人意料的是，氯胺酮对尾部悬吊试验行为的影响先于对树突棘的影响，这表明PFC锥体神经元不需要树突棘的形成开始氯胺酮的抗抑郁作用。
有趣的是，氯胺酮对整体活动的影响PFC也先于树突棘形成，提示功能改变可能是参与了树突形成的初始效应，而新的突触可能对长期维持这些效应很重要。与这一假设相一致的是，修复后的脊椎的存活。与氯胺酮长期维持对尾部行为的影响密切相关。
总结和讨论
现有的证据支持一个新的模型：抗抑郁药通过增强应激敏感回路的可塑性和促进突触发生发挥作用。新的突触在长期维持抗抑郁药的抑郁作用，延长缓解和防止复发中发挥特定的作用。慢性压力会导致分布在大脑区域的神经元与突触连接的改变。研究结果表明，慢性应激和抑郁与海马区和PFC的神经元活性低下神经元收缩和突触丢失有关，这可能是大脑功能缺损的基础。
原文链接：
https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-neuro-110920-040422
参考文献
Synaptic Mechanisms Regulating Mood State Transitions in Depression. Puja K. Parekh, Shane B. Johnson, Conor Liston
Annual Review of Neuroscience 2022 45:1
编译作者：Dr.Hu（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）