Front. Aging：老化与干扰素反应的耦合

慢性炎症会影响包括衰老、心血管疾病和癌症在内的许多相关疾病的进展和病理发展。在进化上，炎症是一种清除入侵病原体或受损组织并协调修复和恢复的细胞机制。保护性炎症反应是短暂的，并且受到大量促炎和抗炎因子的协调作用的严格控制。干扰素是抵抗病毒感染的免疫防御的一部分，但同时，干扰素通路激活给哺乳动物宿主的各种衰老组织和器官带来不利的影响。来自美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学的研究者指出了干扰素的双向作用现象背后的机制，并讨论了它在与年龄相关的病理学中的意义。

研究结果

1、干扰素激活伴随所有组织老化

有研究收集了三个不同年龄小鼠的心脏、肝脏、嗅球和原代神经干细胞，分析其表观基因组，确定了所有小鼠组织中免疫系统反应途径上调的复发性年龄相关染色质和转录变化，特别是干扰素 (IFN) 反应。其中16个随着年龄增长而上调的基因对干扰素有反应另外一项研究通过基因表达谱分析发现，组织中先天免疫反应（包括 IFN 反应）逐渐上调，在所有四种组织中共同上调的 11个注释基因中，大多数是由干扰素诱导。此外，在多个衰老组织的比较中发现，脉络丛是老化大脑中异常高表达IFN的部位，这种进行性炎症，特别是 IFN相关的炎症反应，构成了与组织和器官衰老相关的保守过程，称为 IFN 衰老。

2、驱动与年龄相关的干扰素反应的因素

基于先前的研究，一种融合了分子生物学和免疫学基本原理的概念出现。哺乳动物基因组编码三种类型的干扰素——I 型（主要是 IFNα/β）、II 型（IFNγ）和 III 型（IFNλ），其中 I 型（IFN-I）和 III 型干扰素可以感知微生物核酸通过先天免疫受体，如cGAS。在没有病原体感染的情况下，宿主衍生的核酸可能会异常激活IFN 途径，目前假设这发生在衰老过程中。

人类和啮齿动物基因组的转座因子 (TE) 具有病毒记忆，通常在体细胞中被抑制以防止其激活。“衰老转座子理论”认为，控制 TE 的细胞控制机制会随着年龄的增长而下降，并导致与年龄相关的组织功能障碍。体外研究表明，在压力源下的原代细胞可以进入称为衰老的生长停滞状态。在晚期，衰老细胞从激活的LINE-1中积累细胞质DNA，这是一个TE家族，它激活 cGAS-STING 先天信号通路以启动 IFN-I 反应。TE 去抑制和 cGAS-STING-IFN 先天信号传导在加速衰老的几种疾病中占主导地位。Sirtuins 是一类涉及多种生物途径的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸消耗酶。

特别是，SIRT3 和 SIRT6 关键稳定核层并维持 TE 静止，因为缺乏这些基因的细胞或动物分别经历衰老或过早衰老

基因组不稳定性和表观遗传改变是衰老的关键标志，除了核缺陷外，衰老细胞还在线粒体基因组中积累突变和缺失。“衰老的线粒体理论”表示线粒体和线粒体 DNA (mtDNA) 损伤的累积导致人类和动物衰老，这与 mtDNA 突变小鼠的加速衰老一致。这些研究揭示了与年龄相关的核或线粒体失调与先天性 IFN 反应之间的因果关系（图 1）。

图 1 驱动与年龄相关的 IFN 反应的因素

IFN 衰老不仅在基础研究中，而且在转化方面也具有重要意义。核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTi) 是 FDA 批准的一类药物，可通过干扰逆转录元件复制的逆转录步骤来抑制 TE。NRTi 治疗有效地降低了 TE 转座，抑制了 IFN 反应，并延长了衰老小鼠和果蝇的寿命，这与 TE 去抑制在衰老中的驱动作用一致。

IFN 衰老现象的概念突破要求研究阐明几个关键问题，以进一步阐明衰老过程的关键变化：

1) 每个组织或器官中最容易受到 IFN 激活的细胞类型是什么？随着技术的进步，未来组学方法应该有助于在单细胞水平上生成精细的组织老化图。

2)IFN亚型之间是否存在功能差异？

3) IFN 在机体衰老中的重要性如何。

回答清楚上述问题的将极大地促进靶向疗法的最终发展，以改变与年龄相关的过程和病理。

参考文献

Cao W (2022) IFN-Aging: Coupling Aging With Interferon Response. Front. Aging 3:870489. doi: 10.3389/fragi.2022.870489.

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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