【收藏学习】Nat Rev Neurosci综述: 抑制性神经环路在海马记忆处理中的作用

虽然海马的中间神经元细胞数量只占海马总细胞量的10-15%，但是其γ-氨基丁酸（GABA）能抑制环路对于海马的记忆功能有着重要的作用。

近年来，随着越来越多的研究着眼于海马抑制性回路的动态组织及其在海马依赖型记忆和学习中的作用，了解海马中间神经元的类型以及他们对海马的功能以及神经可塑性的影响十分必要，Lisa T以及Suhel T教授针对上述问题进行了总结，并将其文章“The role of inhibitory circuits in hippocampal memory processing”于2022年5月发表于Nature Reviews Neuroscience杂志。

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海马抑制性中间神经元

海马的GABA能抑制性神经元具有高度异质性，根据其连接模式和靶向细胞部位的不同分为四大类：靶向锥体细胞（PCs）细胞体的中间神经元（ST）、靶向锥体细胞轴突起始段或者轴突-轴突部位的中间神经元（AAC）、靶向锥体细胞树突的中间神经元（DT）以及选择性地靶向GABA能细胞的特异性中间神经元（IS）。

ST和AACs在不同的振荡频率下控制锥体细胞的放电时间和节奏同步化。ST的主要组成是细小蛋白（PV）+篮状细胞（PV-BCs），它们属于快速放电细胞（图1.a,f；表1）。

图1.表达PV，SOM，VIP的海马CA1抑制性中间神经元的主要类型

PV-BCs接受高密度的兴奋性输入并向PCs提供不同的前馈和反馈抑制，PV-BCs对深部投射到杏仁核的PCs提供更强的抑制，但是接受投射到内侧前额叶皮质（mPFC）的表层PCs的更强的兴奋（图1.f）。

DT发出突触到PCs的树突，控制和整合PCs的兴奋性输入。DT包括了很多形态和分子不同的细胞类型，近年来研究的较多的表达神经肽生长抑素（SOM）的DT细胞，其中主要是BiCs和OLM细胞。除了SOM以外，它们同时还表达PV和神经肽Y，这些细胞抑制PCs以及中间神经元近端尖端和基底树突，接受PV+细胞的抑制，它们的生理学特性与PV-BCs类似（图1.b，f；表1）。

OLM细胞抑制CA1 PCs远端树突，协调终端在腔隙分子层（SLM）的兴奋性输入。它们接受来自CA1 PCs的兴奋性输入，具有发放树突冲动和电位共振特性（图1.c，f；表1）。

IS中间神经元可能通过不同的微循环来门控信息流从而协调整个网络的活动。在CA1区域，IS分为4类，其中IS-3细胞表达血管活性肠肽（VIP）和钙结合蛋白（CR），它发出突触到SOM+OLM细胞和BiCs，是海马中兴奋性最高的细胞（图1.d，f；表1）。此外，长距离投射IS（LRP-IS）表达VIP和2类毒蕈碱受体，发出突触到CA1和下托（图1.e，f；表1）。

表1. CA1 PV +、SOM+和VIP+中间神经元的细胞类型及特性

中间神经元和海马网络节律

海马中存在着由神经元同步化引起的节律性神经振荡，分为θ振荡（4-12Hz），γ振荡（快：60-100Hz；慢：25-55Hz）以及尖波涟漪（SWRs，110-200Hz）。这些振荡与记忆的编码、巩固和提取密切相关。海马网络振荡是兴奋和抑制之间持续竞争的结果，其中抑制性中间神经元协调锥体细胞的兴奋性并且同步它们在特定时间域内的活动。

近年来，随着对神经元的操控更加精细化，发现不同的中间神经元在调节振荡时具有细胞类型特异性和时项特异性，例如PV-BCs总是在θ振荡的下降支以及SWRs放电，IS-3细胞在θ波的顶峰期增加活动，VIP-LRP则在θ振荡中沉默，且两者都不会在SWRs中激活。

此外，研究发现PV+中间神经元是调节海马θ以及γ节律的关键因素，SOM+细胞的作用则有争议（图2）。

图2.海马网络振荡期间CA1抑制性中间神经元的活动模式

中间神经元的突触可塑性

通过不同形式的突触可塑性，由PCs和中间神经元之间的动态交流而产生的网路振荡可以导致网络的连接强度和放电输出改变（图3）。比如，θ振荡下，SOM+细胞会产生Hebbian长时程增强（LTP）（图3.a），而ST PV+细胞则在γ振荡下产生LTP（图3.b）。这种改变依赖于细胞类型特异性的机制。

图3. CA1抑制性中间神经元的活动依赖的突触可塑性

中间神经元在记忆编码和记忆巩固中的作用

海马PCs通过放电频率和相对于θ相的放电时间来进行空间信息的编码。在特定空间位置增加放电率，一些PCs会形成位置野。CA1 PV+细胞，SOM+细胞和VIP+细胞可以调控位置野内的PCs的放电率和放电时间，从而调控空间信息的编码。中间神经元同时也调节情景记忆的编码（图4），场景恐惧条件化实验（图4.a）是经典的小鼠情景记忆的研究范式。

改良版的该实验（头部固定，伴随高分辨率影响和化学遗传学操作）发现沉默SOM+细胞会抑制恐惧学习，且SOM+细胞，尤其是OLM，可以通过抑制负性刺激相关的内嗅皮层的输入来促进场景恐惧记忆（CFM）的编码（图4.c），而沉默PV+细胞则会抑制CFM的巩固，具体的说，会抑制海马CA1涟漪（120-250Hz）与mPFC纺锤样波纹（12-16Hz）的偶联，从而抑制记忆的巩固（图4.d）。此外，SOM+细胞的mTORC1通路的抑制也会导致记忆巩固受损。

图4.海马CA1中间神经元在场景恐惧实验记忆编码和巩固中的作用

结 论

不同类型的海马中间神经元通过调节PCs的放电率和放电时项来影响记忆形成的各个方面，鉴别和了解这些神经元的类型以及其背后的机制对于深入研究海马的记忆功能十分必要。

参考文献

Lisa T and Suhel T. The role of inhibitory circuits in hippocampal memory processing. Nature Reviews Neuroscience, 2022. DOI: 10.1038/s41583-022-00599-0.

编译作者：KK（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）