Adv Sci：曹莉/何成团队报道小胶质细胞调控血脑屏障完整性的作用

近日，医学、生命科学和工程学领域国际著名交叉科学期刊《Advanced Science》（2021影响因子17.5）在线发表 “Microglia Regulate Blood–Brain Barrier Integrity via MiR-126a-5p/MMP9 Axis during Inflammatory Demyelination”。该研究由海军军医大学神经生物学教研室/分子神经科学教育部重点实验室曹莉、何成课题组完成。研究揭示了小胶质细胞在炎性脱髓鞘疾病中的一个新功能——调控血脑屏障完整性，从小胶质细胞角度解析了多发性硬化等炎性脱髓鞘疾病中血脑屏障破坏的成因，并筛选到保护血脑屏障完整性的药物。

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多发性硬化症（MS）是发病率最高的慢性炎性脱髓鞘疾病，是全世界青壮年（20-40岁）非创伤致残性神经疾病的首位病因。脱髓鞘病灶常环绕血管分布，病灶及周围脑组织常出现血脑屏障破坏。普遍认为血脑屏障破坏是导致淋巴细胞浸润和攻击髓鞘，最终造成患者致残甚至瘫痪的重要始动因素，但目前对造成屏障破坏的机制尚无定论。传统观点认为小胶质细胞主要作用于髓鞘和神经元，同血管的关系少有研究。既往有学者发表综述，认为小胶质细胞可能发挥血管保护作用，但停留在假说阶段，缺乏证据支持。此次海医大课题组修正了上述假设，首次报道多发性硬化症中的小胶质细胞攻击血脑屏障，发挥血管损伤作用。研究人员利用流式细胞分选、转录组测序和蛋白组学技术筛查高相关性靶分子，结合MS病人脑标本、基因工程小鼠和细胞特异病毒工具等手段，发现miR-126a-5p-MMP9信号轴调控血脑屏障完整性。并基于此机制，筛选小分子化合物库药物，发现传统抗关节炎药物——金诺芬对维持血脑屏障完整性具有保护作用。

该研究基于多发性硬化病人标本和动物模型，首次系统性研究了疾病早期小胶质细胞中血脑屏障相关性非编码RNA的变化，证实了小胶质细胞在炎性脱髓鞘疾病中的一类新功能。作者表示，目前已知血脑屏障损伤不仅影响脱髓鞘病程，在脑卒中、肿瘤甚至新冠肺炎的发病机制中都有重要影响，阐明小胶质细胞在其中的功能和机制，同样有助于其他疾病的探索治疗。本研究提供了从临床问题到机制解析，最终转化应用的有益尝试。目前相关药物已申请国家发明专利。

海军军医大学神经生物学教研室/分子神经生物学教育部重点实验室的俞仲望副教授、方雪博士与柳威力硕士为论文共同第一作者，海军军医大学神经生物学教研室曹莉教授和何成教授为本文的共同通讯作者。本项目的开展得到了中国脑计划、国家自然基金等项目的支持。

值得一提的是，课题组长期以来聚焦小胶质细胞功能研究，先后发现病理条件下调控小胶质细胞功能和状态的多个重要分子，相关工作先后发表在Journal of Neuroscience（主编推荐亮点）、EMBO Report和Cell Death & Disease。此次发现是既往工作的拓展和深入。

相关文献：

Yu Z, Fang X, Liu W, Sun R, Zhou J, Pu Y, Zhao M, Sun D, Xiang Z, Liu P, Ding Y, Cao L, He C. (2022). Microglia Regulate Blood-Brain Barrier Integrity via MiR-126a-5p/MMP9 Axis during Inflammatory Demyelination. Adv Sci (Weinh). 27, e2105442.

Han, D., Yu, Z., Liu, W., Yin, D., Pu, Y., Feng, J., Yuan, Y., Huang, A., Cao, L., and He, C. (2018). Plasma Hemopexin ameliorates murine spinal cord injury by switching microglia from the M1 state to the M2 state. Cell death & disease 9, 181.

Sun, D., Yu, Z., Fang, X., Liu, M., Pu, Y., Shao, Q., Wang, D., Zhao, X., Huang, A., Xiang, Z., et al. (2017). LncRNA GAS5 inhibits microglial M2 polarization and exacerbates demyelination. EMBO reports 18, 1801-1816.

Yu, Z., Sun, D., Feng, J., Tan, W., Fang, X., Zhao, M., Zhao, X., Pu, Y., Huang, A., Xiang, Z., et al. (2015). MSX3 Switches Microglia Polarization and Protects from Inflammation-Induced Demyelination. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 35, 6350-6365.