REPS1是阿尔茨海默病和血管性痴呆的潜在生物标志物
以下文章来源于brainnew神内神外 ，作者AD/PD团队
与年龄相关的神经退行性疾病影响着全世界超过3600万人。痴呆症最常见的原因是阿尔茨海默病(AD)，其发病隐匿，导致认知和身体功能以及情绪进行性恶化。第二种最常见的痴呆类型是血管性痴呆（VD），它可以与AD和其他与年龄相关的神经系统疾病共存。AD和 VD在风险因素和症状方面似乎密切相关。更好地了解这两种疾病的病因，并探索它们之间的基因重叠，可能有助于临床医生对其的诊断和治疗。来自广西医科大学第二附属医院的研究者利用生物信息学手段寻找AD和VD的生物标志物，以及候选治疗靶点并探索它们在这两种疾病中的潜在生物学作用。
研究结果
1、 血管性痴呆和阿尔茨海默病中差异表达基因的鉴定
作者首先确定了AD、VD和对照脑组织之间基因的表达差异。共有 1,965 个差异表达基因在三个数据集中重叠（图 1B，C），其中 699 个在AD和VD中持续上调，1,266 个持续下调。在数据集GSE122063和GSE5281中，重叠差异表达基因的表达水平在AD 和对照样本之间最为相似（图1D）。
图1 阿尔茨海默病 (AD)和血管性痴呆 (VD)中的差异基因表达
2、 重叠差异表达基因的潜在功能
跨数据集重叠的差异表达基因 GSE122063、GSE5281 和 GSE132903 在涉及 AD、mTOR信号传导和Ras信号传导的生物学过程中富集（图2A），基因集富集分析表明，在AD中激活的差异表达基因参与了丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢，胆碱能突触和神经活性配体-受体相互作用（图2C）。此外，分析预计重叠基因会抑制B细胞受体信号传导、细胞因子与其受体之间的相互作用以及AD中的NF-kB信号传导（图2D）。
图2 AD、VD中差异表达基因的潜在功能
3、AD中的差异miRNAs的调控网络
作者在数据集GSE46579中确定了AD和对照之间的161个DEmiR（差异表达的miRNA），其中64个被上调，97个被下调（图 3A）。这些 DEmiRs 参与 RNA 代谢、细胞器定位、柠檬酸循环和呼吸电子传递（图 3B）。差异最显著的前三个DEmiR参与 p53 信号传导、丙酮酸代谢和内膜系统组织（图 3C），分析预计DEmiR hsa-miR-5701 将与REPS1 结合（图 3D）。
图3 AD中miRNA 的调控网络
4、AD和VD中的免疫细胞浸润
在数据集 GSE132903、GSE5281 和 GSE122063 中比较了AD或VD患者与对照之间的免疫细胞浸润。患者表现出明显更大的有效记忆T细胞 (Tem)、浆细胞样树突细胞 (pDC) 和活化树突细胞 (aDC；图 4A ) 的浸润。REPS1 在患者中相对于对照组下调（图 4B），与 AD 中辅助T细胞和嗜酸性粒细胞的浸润呈正相关（图 4C）。相反，REPS1与AD（图 4E）和 VD（图 4F）中的pDC呈负相关。B细胞是AD和VD中最丰富的浸润细胞类型。
图4 免疫细胞在阿尔茨海默病 (AD) 和血管性痴呆 (VD) 中的浸润程度
作者的分析表明，在AD和VD中差异表达的基因可能参与 NF-kB信号传导和Ras信号传导，这些结果与之前的研究一致。此外，在该生物过程中，需要进一步研究以确定哪些代谢过程在AD或VD中的改变。
REPS1基因是该研究的关键特征基因，在心脏和睾丸中含量较多，在脑、肾、结肠和肺中含量较少。REPS1 的突变可以减少棕榈酰化以及遗传疾病中的酰化改变，这种改变与 AD 和亨廷顿病有关。此外，分析预计 REPS1受hsa_miR_5701的调节，hsa_miR_5701是三种 DEmiR 之一，在 AD和VD中表达变化最大。该研究是将hsa_miR_5701与神经系统疾病联系起来的报告。
作者发现REPS1与丙酮酸代谢和柠檬酸循环呈正相关，这两者都与神经炎症和神经变性有关。作者还发现REPS1与细胞周期呈正相关。细胞周期的失调是癌症的标志，AD 中细胞周期的早期中断可能导致致癌信号转导。此外，作者还发现REPS1与Ras信号传导呈负相关。PKC-Ras 信号可以上调以补偿M1毒蕈碱乙酰胆碱受体活性的丧失，从而减轻老年人的痴呆症状。
但是作者研究得出的结论需要大量的实验进行验证，虽然利用生物信息学手段确定了潜在生物标志物REPS1，但是需要实验验证该结论。总之，作者的结果表明AD和VD都涉及核心途径，将REPS1确定为这两种疾病的潜在生物标志物。这种蛋白质可能有助于早期诊断、监测治疗反应，将来有助于预防这些神经退行性疾病。
参考文献
Luo J, Chen L, Huang X, Xie J, Zou C, Pan M, Mo J and Zou D (2022) REPS1 as a Potential Biomarker in Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia. Front. Aging Neurosci. 14:894824. doi: 10.3389/fnagi.2022.894824
编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)
校审: Simon (Brainnews编辑部)
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